Elutähtsatel mikroelementidel (nt Zn, Cu) on füsioloogilistes protsessides oluline roll, kuid nende homöostaasi katkemine on paljude kaasaegsete rahvahaiguste (nt Alzheimeri tõbi) põhjus/tagajärjed. Elutähtsate metallioonide transpordiprotsesside mõistmine ja nende reguleerimine võib aidata mitte ainult välja töötada tõhusamaid kelaatimismeetodeid, vaid ka mõjutada teatud protsesse transkriptsiooni tasandil. Plaatina sisaldavad ühendid, mida on kasutatud vähi raviks alates 1980. aastatest, on tõhus antidoot paljude vähitüüpide jaoks. Kuid nende kasutamisega sageli kaasnevad tõsised kõrvalnähud ja resistentsuse nähtus nõuavad sügavamat arusaamist põhjustest, mis viisid nende tekkeni ja uute ühendite tekkeni. Viimase kahe aastakümne jooksul on kirjeldatud mitme mööduva metalli (Pt, Ru, Cu) ja p-välja elemendi (Ga,As) vähivastast toimet, kuid nende kasutamist ravimitena (v.a As) pärsivad mitmed tegurid. Seetõttu on ravimite edasise arengu jaoks oluline mõista nende toimeviisi ja biotransformatsiooni protsesse. Mürgiste metalliioonide (nt Cd, Hg) bioakumuleerumine kujutab endast märkimisväärset tervise- ja keskkonnariski; väikeste koguste lihtne, kuid valikuline tuvastamine bioloogilistes ja keskkonnaproovides on suur probleem. Meie pakkumise eesmärk on uurida uusi võimalusi i) farmatseutiliste kandidaatmetallikomplekside ja -komplekside väljatöötamiseks, biospetsifikaadi uurimiseks ja kohaletoimetamiseks, ii) metalliioonide homoostaasi häiretega seotud haiguste raviks ja iii) metalliioonide valikuliseks avastamiseks bioloogilistes/keskkonnaproovides, lähenedes eespool nimetatud kolmele näiliselt eristatavale metalliioonide/metalliühendite rühmale. Ühelt poolt on uurimisprojekti uudsus keeruline lähenemisviis ravimikandidaatide väikeste molekulide ja bioloogiliste süsteemide koostoimele. Struktuuriliste/termodünaamiliste/kineetiliste parameetrite ja bioloogilise aktiivsuse üksikasjalik analüüs aitab mõista toimemehhanismi, farmakokineetilisi omadusi, kõrvaltoimete teket ning efektiivsemat ratsionaalset ravimiarendust. Teisest küljest võivad kasutatavad uuenduslikud lahendused (nt farmakodoonide sihipärane ja ajastatud kohaletoimetamine, Alzheimeri tõve naastud metalliioonide taasmobiliseerimine, multireguleeritud kunstlike nukleaasiensüümide väljatöötamine) pakkuda uusi võimalusi ravimiga märgistatud ühendite kasutamiseks; metallkomplekside ja -komplekside väljatöötamisel. Käesoleva konkursikutse raames kavatsevad osalejad töötada välja interdistsiplinaarse seminari erinevate teadmiste profiilidega rühmade koordineeritud tegevuse kaudu, kuid töötavad tihedalt seotud valdkondades taotluse valdkonnas. Eesmärk on teha kindlaks ja tugevdada sünergiat, mis tuleneb töö interdistsiplinaarsest olemusest. Ettepaneku kaks peamist teemat ja alateemad on järgmised: A. Metalliooni sisaldavate ravimühendite väljatöötamine 1. Eeldatavalt vähivastase toimega metallkomplekside väljatöötamine ja katsetamine 2. Tõenäoliselt ravitoimet omavate komplekssete katalüütiliste ühendite väljatöötamine 3. Ravimiga märgistatud molekulide parem toimetamine B. Metallioonide homöostaasi ja selle ümberpööramise uuringud 1. Uued viisid Alzheimeri tõve raviks 2. Metalliooni homoostaasi transpordiprotsessid ja metalliioonide tuvastamine Üksikasjalikumad uurimissuunad on täpsustatud allpool: A. metalliiooni A/1 sisaldavate meditsiiniliste ühendite väljatöötamine. Vähivastase toimega metallkomplekside väljatöötamine ja testimine Farmakonide üldisem ja keerulisem iseloomustamine, nende keemilised omadused ja koostoime asjaomaste endogeensete liganditega, transport ja rakuvalgud, DNA, tundub olevat oluline ravimi tõhusama väljatöötamise jaoks. Termodünaamiliste/kineetiliste parameetrite ja bioloogilise aktiivsuse vahelise seose väljaselgitamine, mida me tahame määratleda, aitab mõista toimemehhanismi, farmakokineetilisi omadusi ja kõrvaltoimete teket, samuti tõhusamat ratsionaalset ravimiarendust. Rakusisese akumulatsiooni ja farmakokineetika lokaliseerimise analüüsimiseks on kavas sünteesida fluorestseeruvaid metalliühendeid (vt allpool). (B/2). Püüame vähendada kõrvalnähte ja suurendada selektiivsust, suurendades sihtkasutuse tõhusust, kasutades erinevaid eelravi strateegiaid (vt allpool). A/3). Bioloogilised toimed on kavandatud nii inimese vähile kui ka normaalsetele rakuliinidele. Katsetatavate ühendite hulka kuuluvad siirdemetalliioonide (nt Ru,Pt,Rh) (orgaanilised metallid) ühendid ja mõned (Ga,As) p-välja elemendid. Võimalike ligandide hulgas eelistame kasvajavastase toimega molekule (tiosemikarbasoonid, kinooolinoolid, loodusliku päritoluga ühendid). A/2 Keerulise reguleerimise põhimõttel toimivate potentsiaalselt ravivate katalüütiliste ühendite väljatöötamine
