A) Tänapäeva kõige tavalisemad rahvatervise probleemid on neurodegeneratiivsed haigused, põletikulised seedetrakti ja südame-veresoonkonna haigused, aluseks olev pato-mehhanism ei ole täpselt teada. Terapeutiline palett on puudulik, olemasolevad ravimid sobivad sageli ainult haiguste sümptomite leevendamiseks. Patoloogiliste protsesside aluseks olevate mehhanismide parem mõistmine on oluline terapeutiliste lahenduste väljatöötamiseks ja nõuetekohaseks rakendamiseks. See on põhjus, miks meie projekt uurib protsesside mehhanisme, mis hõlmavad rakkude kahjustusi erinevates tingimustes ning trüptofaani metabolismi rolli ja modulatsiooni potentsiaali neurodegeneratiivsetes, põletikulistes ja kardioloogilistes protsessides. Meie projekt keskendub kinureniini süsteemile multidistsiplinaarse lähenemisviisiga, mistõttu võib olla silmapaistev saadud tulemuste translatiivne väärtus, võimalus seda hiljem meditsiinis rakendada. B) neurodegeneratiivsete protsesside pato-mehhanism võib erinevate haiguste poolest erineda, kuid patoloogiliste protsesside mõned aspektid kattuvad. Meie uuringute eesmärk on teha kindlaks põhiprotsesside mehhanismid, mis võivad olla neurodegeneratsiooni kui üldise nähtuse aluseks. Motoneuronihaiguste patomehaanilisusega seotud degeneratiivsete protsesside üksikasju kavatsetakse uurida spontaansete, vanusest sõltuvate motoneuronikahjustuste, geneetiliselt muundatud hiire tüvede ja ägedate kahjustustega loommudeli abil. Me uurime erinevate tüvede motoneurone ja aksooni degeneratsiooni koos valgu- ja geeniekspressiooni analüüsidega, mis viitavad morfoloogilistele ja rakumuutustele, mida hiljem täiendavad inimese perifeerse närvi proovid. Indutseeritud mudelites kaardistatakse neuronite ja mitteneuraalsete rakkude (peamiselt Microglias) signaalimise mehhanismid ja neuromuskulaarsete sünapside kaasamine. Microglys osaleb neurodegeneratsiooni ja neuroregeneratsiooni tasakaalu kontrolli all, moduleerides põletikulisi protsesse, mida saab jälgida mikrogliapopulatsioonide isoleerimisega ja tsütoskeletoni füsioloogilise mõjuga. Me iseloomustame teatud põletikuliste ja inhibiitorite mõju tsütoskeletooni ümberkorraldamisele, põletikuga seotud geenide reguleerimisele, analüüsime mõjutatud rakusiseste signaalide radasid. Kesknärvisüsteemis tahame uurida ka kroonilistest krampidest põhjustatud degeneratiivseid muutusi, protsessi, mida saab modelleerida hiirtel. Pärast aine ühekordset manustamist tekivad kroonilised krambid, mille tulemuseks on hüpokampuse degeneratsioon kuud hiljem, millega kaasnevad muutused teatud glutamaadiretseptorite allüksuste ekspressioonitasemes. Tehakse neurodegeneratsiooni moodustumise ja kulgemise morfoloogiline ja neurokeemiline uuring, eelkõige seoses glutamatergilise süsteemiga. Muutusi TRPV1 retseptori ja glükosüültseramiidi süntaasi ekspressioonis, mis on seotud kapsaitsiini selektiivse neurotoksilisusega, uuritakse uusimate molekulaarbioloogiliste meetodite abil. Lisaks uuritakse membraanlipiidiparvede ja nende gangliosiidi komponentide kaasamist neurodegeneratsiooni ja notsioloogiaga seotud retseptorite ekspressiooni. Kaperoonivalkude indutseerimine on oluline uus terapeutiline valik neurodegeneratiivsete haiguste patomehaanilisusest mõjutatud valkude kokkupandavate häirete korral. Meie uuringutes otsime saatjat indutseerivaid ühendeid ja uurime nende indutseerivaid mõjusid. Optimeerime nende struktuuri ja seejärel planeerime nende sünteesi, in vitro sõeluuringuid ja testimist vere-aju barjääri mudelis, kahte valitud ühendit testitakse Alzheimeri mudelis. Uurime ka Huntingtoni transkriptsiooni regulatsiooni epigeneetikat. Uuritakse histone valkude posttranslatsiooni muutmise ja nukleosoomide reorganiseerimise rolli haiguses. Erinevates loommudelites tuvastame histone metülatsiooni modifikatsioonid, määrame kindlaks asjaomased genoomipiirkonnad, muutused. Trüptofaani metabolism toodab palju ühendeid, mille rolli on seostatud paljude haigustega. Seega, kinureniin rada on allikas molekulide, mis on potentsiaalne ravimiarenduse eesmärk, mille hulgas meie teadusuuringute keskmes on kinureenhape (KYNA) kui glutamatergiline modulaator. See nõuab ühelt poolt analoogühendite ja tõhusate manustamismeetodite väljatöötamist ning nende meetodite üksikasjalikku prekliinilist uuringut ning teiselt poolt üksikasjalikke teadmisi ainevahetuse ja modulatsiooni võimaluste kohta. 1. Eelnevalt toodetud KYNA analoogide ettevalmistavad ja analüütilised keemiauuringud on osutunud neuroprotektiivseteks ja immunomoduleerivateks, kuid neid ühendeid võib pidada eelravimiteks. Uuemate analoogide sünteesis plaanime lisada molekulfragmente, mis ise näitavad potentsiaalset farmakoloogilist aktiivsust. Sõel
