A) Eesmärgid: SZTE, DE ja SzBK „tipptasemel“ töörühmade (tihedas koostöös SE tippteadlastega) loodud strateegilise seminari eesmärk on uurida, kuidas liidest loovate rakkude rakkudevaheline suhtlemine osaleb inimese naha ja seedetrakti kõige sagedasemates immunoloogilistes ja põletikulistes haigustes. Sissejuhatus Inimkeha liideste (tõkete) peamine ülesanne on luua esimene kaitseliin keskkonnastiimulite vastu. Selle projekti peamine eesmärk on 2 kõige ulatuslikumat barjääri, naha ja soolestiku testimist. Teema põhjendatust ja vajalikkust näitab asjaolu, et nende elundite barjääri defektid on seotud inimeste haiguste, nagu akne vulgaris, psoriaas, atoopiline dermatiit, tsöliaakia, Crohni tõbi ja haavandiline koliit, koos põletikulise soolehaigusega (IBD) kõrgeima sagedusega. Kuigi patomehhanismide paljastamiseks on tehtud märkimisväärseid, kuid siiski vaid osalisi jõupingutusi, on selge, et nende patoloogiate ravi ei ole kaugeltki lahendatud – nii mõjutavad haigused sadade miljonite inimeste elukvaliteeti kogu maailmas. Viimastel aastatel on toimunud oluline paradigma muutus tõkete toimimises; väide, et tõkked täidavad ainult passiivseid füüsikalis-keemilisi isolatsioonifunktsioone, lükati tagasi. Nüüd on üha rohkem tõendeid selle kohta, et barjäär on keerukas, dünaamiliselt muutuv „aktiivne“ funktsionaalne süsteem, mille põhikomponendid on kooskõlastatud immunoloogilised ja (mikro)bioloogilised mehhanismid (lisaks füüsilisele kaitsele), mis reageerivad keskkonnaohtude (stressorid) kahjulikule mõjule, kuid kaitsevad selle eest. Immunoloogilise barjääri säilitab naha ja soole immuunsüsteem, mis sisaldab kaasasündinud ja omandatud immuunsuse rakulisi ja humoraalseid komponente. Mikrobioloogiline barjäär, mis on viimasel ajal muutunud tähelepanu keskpunktiks, on loodud liidestel oleva tohutu mikrobioota ja üksteise mõju võimendavate barjäärrakkude vahel, mis pidevalt „õpetavad ja moodustavad“ üksteist. Tänu hiljutistele (sh oma) uuringutele on ilmnenud, et barjäärrakkude ja mikrobiota komponentide mitmemõõtmeline rakkudevaheline sidevõrk on barjäärifunktsioonide füsioloogilise/homeostaatilise toimimise nurgakivi. Teoreetiliselt võib teabevahetus toimuda kolmel viisil: kasutades rakkude otsest füüsilist kokkupuudet ja mitmesuguste ii) humoraalsete vahendajate ja iii) partiikulaarsete elementide (ekstratsellulaarsed vesiikulid, nt eksosoomid) sõnumite funktsiooni kasutamist. Eespool nimetatud haiguste ühine tunnus on erinev aste, sageli krooniline põletik; düsregulatsioon keeruka immuunvastuse stressiteguritele; tõkke defekt; ja nende kumulatiivsed tagajärjed. Siiski ei ole selge, millised neist lahutamatutest mehhanismidest on põhjused ja tagajärjed. Varem on immunohomeostaasi ümberminekud (nt autoimmuunne aktiveerimine) ja põletiku ebanormaalne intensiivistumine (nt füsioloogiline kliirens) viinud haiguste tekkeni (nn sisse-välja teooriad). Hiljutised katseandmed näitavad siiski, et barjääri esmane defekt (nt mutatsioonide kaudu) võib toimida „käivitajana“. Selle seisukoha kohaselt häirib defekt eespool kirjeldatud barjääri homeostaasi, mis ühelt poolt ei saa vältida stressitegurite mõju ja teiselt poolt võimaldab sümbiootilise mikrobiota teatud komponentide sissetungi (nn välimine teooria). Eeltoodut silmas pidades kavatseb seminar rakendada molekulaarmeditsiini R & D programmi vastavalt järgmisele tööhüpoteesile: Meie arvates on komplekssete barjäärifunktsioonide patoloogiline muutus ülalmainitud immunoloogiliste ja põletikuliste haiguste puhul tingitud rakudevahelise suhtlemise homöostaatilise funktsiooni kadumisest, mis vallandab patoloogiliste reaktsioonide ahela, mis viib barjääri defekti ja haiguse arenguni. (B) Programmi eesmärk on kohaldada multidistsiplinaarset, süsteemipõhist ja mitmetasandilist eksperimentaalset maatriksit töötoas määratletud ülesannete (F) ja tööetappide (M) ulatuses. F1. In vitro rakusüsteemide uurimine F1 kui projekti selgroo peamine eesmärk on kaardistada löökkatsekeha reageeringud erinevatele stressiteguritele ja barjäärrakkude rakudevahelisele „mustritele“ üksikute rakkude tasandil füsioloogilistes ja patoloogilistes tingimustes. F1/M1. Rakukultuuride ja kaaskultuuride areng M1 esimesel poolel (lisades töörühmades rutiinselt kasutatavaid rakukultuure) optimeeritakse inimese rakusüsteeme, mis toodavad järgmist (esmakultuurid, rakuliinid, geneetiliselt muundatud rakusüsteemid): Spetsiifilised inimrakukultuurid o Primer-rakud: epiteelirakud (nt keratinotsüüdid); mesenchimaalsed rakud (nt fibroblastid, silelihasrakud); FINANTSINSTRUMENTIDE TURGUDE MÄÄRUS (MIR)
