Las mitocondrias y sus radicales libres juegan un papel prominente en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca (Nat. El Rev. Cardiol. 2015, 12, 6-8), sin embargo, no hay ningún medicamento que pueda proteger a los pacientes a través de mitocondrio. Mucho trabajo científico enfatiza el papel del mitocondrio en el proceso de muerte celular causada por el estrés oxidativo en el sistema cardiovascular (PubMed aprox. 1500 publicaciones), y las revistas más prestigiosas también consideran el papel del mitocondrio en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca y el agrandamiento (Nat Med). 2016, 22, 175-82;Nature2016, 529, 216-20). Participantes en la propuesta con 50 publicaciones (38 de las cuales. Q1) en el área anterior, la mayoría de las cuales se realizaron en cooperación entre grupos. Por otro lado, el efecto negativo severo del daño mitocondrio en la sepsis bien conocida/choque séptico, como los «patrones moleculares asociados a daños» mitocondriales (DAPM), que contribuyen significativamente a la muerte. Sin embargo, no existe una buena protección contra los procesos anteriores. Los resultados preliminares muestran que la inhibición de la transiciÃ3n mitocondrial de permeabilidad (MPT) ciclofilina D en animales exterminados protege significativamente contra la mortalidad e inhibe muchos procesos relacionados con la inflamaciÃ3n. Por lo tanto, el desarrollo de pequeñas moléculas que inhiben estos procesos puede ser una forma eficaz de proteger contra el choque séptico. Indirectamente, la inhibición de la enzima PARP-1 y nuestro trabajo previo con protección mitocondrial lo demuestran a través de la modificación de los procesos de transmisión de señales (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; Es Free Radic. Es Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, las moléculas que activan la fusión mitocondrio y los inhibidores del MPT se están desarrollando en el presente tierno. Esto tiene un efecto protector en nuestros resultados preliminares, lo que sugiere que nuestros compromisos se cumplirán con éxito. Desde la síntesis química (incluidos los métodos analíticos y de ensayo de estructura), la producción de proteínas recombinantes, los ensayos in vitro, los sistemas de modelos de cultivo celular hasta la secuenciación completa del perfil del ARNm. Nuestro objetivo es detectar los efectos biológicos/mitocondriales de nuestros nuevos compuestos a través del análisis «Pathway» y la experimentación con animales. Para los compuestos más potentes, la evidencia animal también se utiliza para mostrar áreas terapéuticas potenciales de acción. El equipo interdisciplinario incluyó químicos orgánicos, analistas, bioquímicos — con experiencia significativa en el desarrollo de fármacos — el equipo involucrado en la producción de proteínas recombinantes, el equipo que se ocupa del fondo genético de las enfermedades e investigadores de la Clínica Cardiológica con gran experiencia en pruebas con animales. Esta amplia experiencia científica garantiza que las tareas emprendidas se lleven a cabo al más alto nivel posible. Por otro lado, también examinamos las mutaciones de nuestros objetivos objetivo en las enfermedades que estudiamos (enfermedades inflamatorias y cardiovasculares) para demostrar la importancia de las moléculas diana anteriores en el desarrollo de enfermedades del lado humano. Con la estrecha cooperación de los grupos de investigación mencionados en el marco de este proyecto, se creará un taller estratégico multidisciplinario, que podrá integrarse con éxito en las aplicaciones nacionales e internacionales de los años siguientes y convertirse en el centro de la vida científica húngara. Investigadores del Instituto de Química de PTE TTK, el Instituto de Química Orgánica y Farmacéutica de ÁOK y el Instituto de Química de la Universidad de Panonia básicamente desean basar la investigación bioquímica-médica exitosa con dos enfoques. A) Realizamos la síntesis de alta eficiencia de familias conocidas de compuestos mediante la «mezcla» de métodos homogéneos convencionales y modernos de química analítica. B) Planificamos la síntesis de nuevos compuestos objetivo con la ayuda de procesos sintéticos de alta eficiencia y de transición catalizados por metal que no han estado disponibles mediante el uso de los métodos existentes. A1) Algunos compuestos policíclicos aún no probados pero ya disponibles (pirrolo(3,4-b)benzo(1,5)tiazepina, pirrolo(3,4-b)quinolina, benzimidazo(2,1-b)pirrolo(3,4-e)(1,3(tiazin, pirrolo)3,4-b(piridina, pirrolo[3‘,4’:3,4]pirido[1,2-a]quinazolina esqueletos) y síntesis mediante nuevas reacciones homogéneas catalizadas con paladio. A2) Se lleva a cabo una nueva modificación selectiva de los derivados de 4-carboxamidobenzidazol y se están desarrollando nuevos métodos para el desarrollo directo del grupo amido. La introducción de métodos químicos de flujo (por ejemplo, hidrogenación catalítica, reacciones de conexión cruzada) sería útil en la síntesis de esta familia de compuestos. A3) Implementamos la integraci...