Han pasado 20 años desde que ningún nuevo principio activo ha enriquecido la gama de medicamentos anti- Alzheimer y los actualmente disponibles, principalmente inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) solo han sido sintomáticos y también temporales, debido a su mecanismo de acción que pretende inhibir un objetivo, condenado a desaparecer con neuronas afectadas por la neurodegeneración. Ninguno de los objetivos de los ingredientes activos que han sido clínicamente probados hasta ahora ha demostrado una verdadera eficacia para detener la enfermedad. Las explicaciones incluyeron la dificultad en la selección de pacientes cuya condición no sería demasiado avanzada para permitirles beneficiarse de un posible tratamiento curativo, la dificultad para tener modelos animales preclínicos relevantes y el origen multifactorial de la enfermedad que requiere un abordaje multiobjetivo. Este último está siendo considerado actualmente más de cerca, y la mayoría de los ensayos clínicos ahora se combinan, con las nuevas moléculas evaluadas, donépézil, la más utilizada de los inhibidores ACHE comercializados. La propia CERMN persigue un enfoque multiobjetivo, pero con principios pleiotrópicos específicamente diseñados para apuntar a varios objetivos y beneficiarse de la sinergia de los efectos, sin las desventajas de las posibles interacciones de combinación de fármacos y la adhesión al tratamiento. En este contexto, se optó por dirigirse tanto al receptor 5-HT4 para ejercer un efecto neuroprotector como, por otro lado, ACHE, cuya inhibición parece siempre relevante si se asocia con un efecto que también conserva la enzima deseada. La activación del receptor 5-HT4, de hecho, permite, además de liberar acetilcolina (ACh), activar la secrettasa alfa y promover la división no amiloidogénica del precursor APP del péptido -amiloide (-A) a la proteína neurotrófica sAPP. La inhibición del sitio catalítico ACHE preserva el ACH liberado. Si este efecto se complementa con la interacción con el sitio periférico aniónico (PAS) de la enzima, esta última ya no debe agregarse con oligómeros -A reduciendo su neurotoxicidad. Recientemente hemos logrado, en colaboración con el Instituto de Genómica Funcional de Montpellier, asociar estas diferentes actividades dentro de una familia de compuestos pleiotrópicos cuyo líder, donécopride, parece capaz de tener un efecto sintomático duradero y un efecto curativo en la enfermedad de Alzheimer (AD). De hecho, donecopride es un agonista selectivo (Ki = 8,5 nM) y parcial (48,3 %) del receptor 5-HT4, que promueve in vitro e in vivo la liberación de sAPP. También es un inhibidor competitivo de tipo mixto ACHE (IC50 = 16 nM), selectivo para la butirilcolinesterasa (IC50 = 3530 nM), que mueve el yoduro de propidio desde el sitio periférico de este último (24 %) y, por lo tanto, puede prevenir la agregación amiloide dependiente de AChE. Estas propiedades expresadas por donecoprid dieron como resultado in vivo en ratones NMRI, a la dosis de 0,3 mg/kg, por ambos efectos procognitivos, medidos en la Prueba de Reconocimiento de Nuevo Objeto (NOR) y anti-amnésico, establecido en la prueba de alternancia espontánea por la inversión de los trastornos mnésicos inducidos por escopolamina. Este perfil farmacológico nos ha llevado a querer verificar el posible valor terapéutico de donecoprid en dos modelos animales de MA: un modelo de ratón transgénico 5XFAD, en el que estaba activo el agonista de referencia 5-HT4 RS67333, un agonista de referencia 5-HT4, y un modelo de ratones deficientes por inyección intracerebroventricular (ICV) de oligómeros -A, en el que se demostró que donépézil era eficaz [...]
