A) Membrantransporter sind wesentliche Determinanten der ADME, pharmakokinetische und toxikologische Eigenschaften von Arzneimitteln. Membrantransport (ADE) und Metabolismus (ME) sind die beiden Hauptzweige der ADME-Spezialitäten von Drogen. Da jedoch der Anteil der Moleküle der BCS-Klasse I und BDDCS-Klasse I für Moleküle abnimmt, die derzeit entwickelt werden, während der Anteil der Moleküle der Klasse II-IV und BDDCS der Klasse II-VI zunimmt (Benet 2011 AAPS J 13:519), nimmt die Bedeutung des Stoffwechsels leicht ab, während der Membrantransport steigt, da die Eliminierung der Moleküle der Klasse I und BDDCS der Klasse I entscheidend durch den Stoffwechsel erreicht wurde. Dies bedeutet aber auch, dass die Bedeutung der Arzneimitteltoxizität und Nebenwirkungen durch Transporterhemmung ebenfalls zunimmt. Im Allgemeinen wird die Bedeutung des Membrantransports deutlich erhöht, wie die Einrichtung des Internationalen Transporter-Konsortiums (ITC) zur Koordinierung der Wechselwirkung von Drogentransportern und -zulassungen für pharmazeutische Behörden belegt. Die Vorschläge des ITC zeigen eine Verschiebung – während die erste Lita das Material war, das hauptsächlich Xenobiotika transportiert, haben die kürzlich hinzugefügten Transporter ein ausgewogeneres Profil, d. h. mehrere Transporter (Pld. Peptid, Nukleosidtransporter) mit wichtigen physiologischen Funktionen (Hillgren 2013 CPT 94:52). Toxizität und Nebenwirkungen betreffen nicht nur die Homöostase auf einem physiologischen Substrat, das durch Hemmung von Transportern zersetzt wird, sondern auch über Wechselwirkungen mit Transportern. Zweck dieser Ausschreibung ist in erster Linie die Entwicklung von Reagenzien und Verfahren, die für toxikologische Anwendungen geeignet sind, die sich aus der Modulation von physiologischen Substraten des Transporters ergeben. Gleichzeitig umfasst sie in geringerem Maße auch relevante Wechselwirkungen mit Medikamenten. Dies ist der nächste Schritt, den Solvo unternehmen muss, um seine Position als Marktführer zu behaupten. Ein wesentlicher technischer Aspekt der Anwendung ist die Spezifitätsprüfung. Es werden geeignete Transporter der Rattenortologie untersucht, die häufig in präklinischen Studien eingesetzt werden. Wir hoffen, dass diese Studien die unterschiedliche Toxizität bestimmter Arzneimittel bei verschiedenen Arten teilweise erklären können. Ein weiterer wichtiger technischer Aspekt der Anwendung ist die Spezifität jedes Transporters für endogene Substrate. Die pharmakokinetische und toxikokinetische Modellierung ermöglicht nun die Berücksichtigung kleiner Details, und diese Details fehlen oft in der Literatur. Konzentration auf Organe, die an der Ausscheidung, Leber und Nieren beteiligt sind. Hier werden aufgrund der hohen Grippetransporteraktivität Medikamente angereichert, die zu Leber- und Nierentoxizität führen können, zum Teil durch Hemmung von Transportern. B)1. Anpassung und Validierung eines Testsystems basierend auf der Kokultur von Primer Hepatozyten für endobiotischen Transport Disturbanz von Transportern in der Leber verursacht eine Abnahme der Gallensekretion, Cholestase, was zu langfristigen Leberschäden führt. Eine der häufigsten Ursachen für die Hepatotoxizität als Nebenwirkung ist die Cholestase aufgrund der Fehlfunktion von Transportern, die den Widerruf der Zulassung für eine Reihe von Arzneimitteln erforderte (Trauner et al., 2008). Die am häufigsten verwendeten Tiermodelle in präklinischen Studien sind nicht sensibel genug, um die Hepatotoxizität aufgrund von Schäden an Transportern vorherzusagen, wie die große Anzahl von Molekülen, die sich in späten klinischen Phasen aufgrund unerwarteter Toxizität aus der Weiterentwicklung befinden (Morgan et al, 2010). Eines der Ziele unserer Ausschreibung ist es, komplexe, primäre Leber-In-vitro-Modelle zu entwickeln oder bestehende Systeme (HepatoPac, Hepatocyte-Kuppfer-Zell-Kokultur) zu erhalten und zu validieren, die für toxikologische Tests geeignet sind. Diese ganzheitlichen Systeme sollten so entwickelt werden, dass alle funktionsspezifischen Transporter und Enzyme richtig ausgedrückt und so an einem System ähnlich physiologischer Bedingungen modelliert werden. Da ein erheblicher Teil der toxischen Wirkungen nicht sofort auftreten kann, ist es wichtig, dass das Modell für einen angemessenen Zeitraum funktionsfähig ist und während des gesamten Tests aufrechterhalten wird und dass die zellulären Funktionen nahezu identisch sind. In vielen Publikationen wurde beschrieben, dass die Entwicklung und Progression von Leberschäden ein mehrstufiger Prozess ist, der normalerweise mit einer chemischen Wirkung beginnt, gefolgt von einer biologischen Reaktion von Parenchima- und Nichtparaenchima-Zellen. Kontrollmediatoren, die von Kupffer-Zellen ausgestrahlt werden, haben einen großen Einfluss auf die Aktivität von Hepatozyten, einschließlich der Expression und Aktivität von Transporterproteinen. (Tanaka et al. 2006). Die Empfindlichkeit einzelner Menschen ge...