Es ist jetzt 20 Jahre her, dass keine neuen Wirkstoffe das Spektrum der Anti-Alzheimer-Arzneimittel bereichern, und die heute verfügbaren, vor allem Acetylcholinesterase-Inhibitoren (AChE) haben nur eine symptomatische und zudem vorübergehende Wirkung, sogar aufgrund ihres Wirkmechanismus, der darauf abzielt, ein Ziel zu hemmen, das selbst dazu verurteilt ist, mit Neuronen, die von der Neurodegeneration betroffen sind, zu verschwinden. Keines der Ziele der Wirkstoffe, die Gegenstand klinischer Prüfungen waren, hat sich in der Tat bisher als wirksam erwiesen, um die Krankheit zu stoppen. Zu den Erläuterungen gehören die Schwierigkeiten bei der Auswahl von Patienten, deren Zustand nicht zu weit fortgeschritten wäre, um eine mögliche Heilung zu erhalten, die Schwierigkeit, über relevante vorklinische Tiermodelle zu verfügen, und die multifaktorielle Ursache der Krankheit, die einen Multi-Ziel-Ansatz erfordert. Letztere wird derzeit stärker berücksichtigt, und die meisten klinischen Studien verbinden heute mit den neuen bewerteten Molekülen Donepezil, den am häufigsten verwendeten AHE-Inhibitoren, die in den Verkehr gebracht werden. Der CERMN verfolgt selbst einen Multi-Ziel-Ansatz, jedoch mittels pleiotroper Grundsätze, die speziell darauf ausgerichtet sind, mehrere Ziele zu erreichen und von Synergieeffekten zu profitieren, ohne die Nachteile der möglichen Wechselwirkungen einer Kombination von Arzneimitteln und der Einhaltung der Behandlung. In diesem Zusammenhang haben wir uns dafür entschieden, sowohl den 5-HT4-Rezeptor als auch den neuroprotektiven Effekt anzusprechen, und auf der anderen Seite AHE, deren Hemmung immer relevant erscheint, wenn sie mit einer Wirkung verbunden ist, die auch das angestrebte Enzym bewahrt. Die Aktivierung des 5-HT4-Rezeptors ermöglicht es, neben der Freisetzung von Acetylcholin (ACh) die Alpha-Sekretase zu aktivieren und die nicht amyloidogene Spaltung des APP-Vorläufers des -Amyloid-Peptids (-A) in das neurotrophe Protein sAPP zu fördern. Die Hemmung der katalytischen Stelle von AChE hilft, die freigesetzte ACh zu erhalten. Wenn diese Wirkung durch eine Interaktion mit der peripheren anionischen Stelle (PAS) des Enzyms ergänzt wird, sollte sich diese zusätzlich nicht mehr mit den -A-Oligomeren aggregieren, die deren neurotoxische Eigenschaften verringern. Wir haben es kürzlich in Zusammenarbeit mit dem Institut für Funktionsgenomik in Montpellier geschafft, diese verschiedenen Aktivitäten innerhalb einer Familie von pleiotropen Verbindungen zu verbinden, deren federführender Leiter, Donécoprid, dadurch möglicherweise sowohl eine dauerhafte symptomatische Wirkung als auch eine heilende Wirkung bei der Alzheimer-Krankheit (MA) ausüben kann. Donécoprid ist ein selektiver Agonist (Ki = 8,5 nM) und Teil (48,3 %) des 5-HT4-Rezeptors, der in vitro und in vivo die Freisetzung von SAPP fördert. Es ist auch ein wettbewerbsfähiger AHE-Mischhemmer (IC50 =16 nM), der gegenüber Butyrylcholinesterase (IC50 = 3530 nM) selektiv ist und das Propidiumjodid von der peripheren Stelle (24 %) bewegt und somit eine AChE-abhängige Amyloidaggregation verhindert. Diese durch Donécoprid ausgedrückten Eigenschaften traten in vivo bei der NMRI-Mäuse ab der Dosis von 0,3 mg/kg sowohl in prokognitiven Effekten, gemessen im Neuen Objekterkennungstest (NOR), als auch bei Antiamnesika, die im spontanen Wechseltest durch die Umkehrung skopolamininduzierter mnesischer Störungen festgestellt wurden, zum Ausdruck. Dieses pharmakologische Profil hat uns dazu veranlasst, den möglichen therapeutischen Nutzen von Donécoprid in zwei Tiermodellen von MA überprüfen zu wollen: ein 5XFAD-Modell der transgenen Mäuse, in dem das Derivat RS67333, ein Referenz-Agonist 5-HT4, aktiv war, und ein Modell von Mäusen, die durch intrazerebroventrikuläre Injektion (icv) von Oligomeren -A beeinträchtigt wurden, bei dem das Donepezil wirksam war, [...] CF Anhang
