DIESES PROJEKT UNTERSUCHT DIE REGULATORISCHEN UND FUNKTIONALEN WECHSELWIRKUNGEN VON MYC UND CTCF TRANSKRIPTIONSFAKTOREN BEI NORMALER HEMATOPOYETICA DIFFERENZIERUNG UND IN HÄMATOLOGISCHEN NEOPLASMEN. MYC IST EIN DEREGULIERTER ONKOGENER TRANSKRIPTIONSFAKTOR IN MEHR ALS DER HÄLFTE DER MENSCHLICHEN TUMORE UND IST BEI LYMPHOMEN VORHERRSCHEND, WO ES MIT PROGRESSION ASSOZIIERT IST. DIE WICHTIGSTEN ONCOGENICAL-MECHANISMEN VON MYC SIND DIE PROLIFERATIVEN STIMULUS UND DIE BLOCKIERUNG DER DIFFERENZIERUNG. BISHER GIBT ES KEINE PHARMACOS DIREKT GEGEN MYC GERICHTET, ABER IN KLINISCHEN STUDIEN GIBT ES PHARMACOS, DIE DIE EXPRESSION VON MYC DURCH HEMMUNG DES CHROMATIN-REMODELERS BRD4 UNTERDRÜCKEN. OBWOHL ES BEI EINIGEN MYC-LYMPHOMEN DURCH CHROMOSOMALE TRANSLOKATIONEN WIE ALLE BURKITT-LYMPHOME UND GENÜGEND DIFFUSE GROSSE B-ZELL-LYMPHOME (DLBCL) AKTIVIERT WIRD, ERSCHEINT MYC IN VIELEN ANDEREN FÄLLEN DURCH UNBEKANNTE MECHANISMEN TRANSKRIPTIV AKTIVIERT. MYC REGULIERT DIE TRANSKRIPTION IN FORM EINES DIMERS MIT DEM MAX-PROTEIN. ANDERE MAX INTERACTOMA PROTEINE WIE MXD1 UND MNT ANTAGONISIEREN DIE AKTIVITÄT VON MYC. TROTZ SEINER BEDEUTUNG WURDE DER EINFLUSS VON MXD-PROTEINEN AUF DIE ROLLE VON MYC IN LINFOMAGENESIS NICHT UNTERSUCHT. CTCF IST EIN PROTEIN DES TYPS ZINKFINGER, DAS URSPRÜNGLICH ALS TRANSKRIPTIONSREPRESSOR VON MYC IDENTIFIZIERT WURDE. ES WIRD DANN GEZEIGT, DASS ES EIN WICHTIGER EPIGENETISCHER REGULATOR IST, DER ALS ISOLATOR VON CHROMATIN UND ALS ENHANCER AKTIVATOR/REPRESSOR FUNGIERT. VOR KURZEM WURDE GEZEIGT, DASS CTCF FÜR DIE AKTIVITÄT EINES SUPER-ENHANCERS ERFORDERLICH IST, DER -515 KB VOR DEM MYC-LOCUS KARTIERT UND SEINEN AUSDRUCK AKTIVIERT. IN DIESEM PROJEKT WERDEN WIR IM ERSTEN ZIEL DIE AUSDRUCKS-, ROLLEN- UND REGULATORISCHEN WECHSELWIRKUNGEN VON MYC UND CTCF IN DER HEMATOPOYETICA DIFFERENZIERUNG VON MENSCHLICHEN LEUKÄMIEZELLEN UND MENSCHLICHEN HEMATOPOYETIC-VORLÄUFERN UNTERSUCHEN, WOBEI DER SCHWERPUNKT AUF DER UNTERSCHEIDUNG VON ERYTHROIDEN LIEGT. IM ZWEITEN ZIEL WERDEN WIR DIE WECHSELWIRKUNG CTCF-MYC IN DER HEMATOPOYETICA DIFFERENZIERUNG MENSCHLICHER EMBRYONALER STAMMZELLEN SOWIE DIE PROTEINE MNT UND MXD1, DEREN ROLLE IN DIESEM PROZESS UNBEKANNT IST, UNTERSUCHEN. IM DRITTEN ZIEL WERDEN WIR DIE CTCF-MYC REGULATION SCHALTUNG IM MENSCHLICHEN LYMPHOM UNTERSUCHEN. CTCF-WERTE WERDEN MIT DENEN IHRER DIANA MYC- UND BCL6-GENE IN EINER SAMMLUNG HOCHGRADIGER LYMPHOME, INSBESONDERE IN DLBCL, VERGLICHEN. MIT PRIMÄREN LYMPHOMZELLEN WERDEN WIR UNTERSUCHEN, OB CTCF UND MYC THERAPEUTISCHE ZIELE DER PHARMAKOBASIERTEN THERAPIEEPOGENETIK SEIN KÖNNEN, INDEM WIR PHARMACOS VERWENDEN, DIE BEREITS IN KLINIKEN ODER KLINISCHEN STUDIEN (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) EINGESETZT WERDEN UND IHR ANTIPROLIFERATIVES POTENZIAL MIT IHREN AUSWIRKUNGEN AUF IHRE ZIELE (BRD4 BZW. HDACS) UND MYC, BCL6 UND CTCF VERGLEICHEN. SCHLIESSLICH WERDEN WIR DIE AUSWIRKUNGEN EINER NEUEN INTERAKTION ZWISCHEN MNT UND REL UNTERSUCHEN, DIE KÜRZLICH IN UNSEREM LABOR ENTDECKT WURDE. REL (C-REL) IST EIN BESTANDTEIL DES NFB-TRANSKRIPTIONSFAKTORS. DA MNT EIN ANTAGONIST VON MYC IST UND AN DER LYMPHOMAGENESE BETEILIGT IST, KÖNNTE DIESE WECHSELWIRKUNG BEIM MENSCHLICHEN LYMPHOM RELEVANT SEIN. KURZ GESAGT, DIE ERGEBNISSE DIESES PROJEKTS WÜRDEN FOLGENDES ERMÖGLICHEN: I) UNSER WISSEN ÜBER DIE MOLEKULAREN MECHANISMEN DER DIFFERENZIERUNG VON HEMATOPOYETICA ZU VERBESSERN, DEREN BLOCKADE EINE UNIVERSELLE EIGENSCHAFT VON KREBS IST; KLÄRUNG DER ROLLE DES CTCF BEI DER REGULIERUNG VON MYC BEI LYMPHOMEN, EINEM DER AM HÄUFIGSTEN VORKOMMENDEN ONKOGENE IN DIESEM TUMOR; UND III) SPEZIFISCHE THERAPEUTISCHE ZIELE FÜR LEUKÄMIE/LYMPHOM, BEI DENEN DIE EPIGENETISCHE DEREGULIERUNG BETROFFEN IST, ZU ERMITTELN UND NEU ZU DEFINIEREN.
