A) Membranetransportører er væsentlige determinanter for lægemidlernes farmakokinetiske og toksikologiske egenskaber. Membrantransport (ADE) og metabolisme (ME) er de to vigtigste grene af ADME's særlige karakteristika ved lægemidler. Da andelen af BCS klasse I- og BDDCS klasse I-molekyler er faldende for molekyler, der i øjeblikket er under udvikling, mens andelen af BCS klasse II-IV og BDDCS klasse II-VI molekyler er stigende (Benet 2011 AAPS J 13:519), falder betydningen af metabolisme en smule, mens membrantransport stiger, da eliminering af BCS klasse I og BDDCS klasse I molekyler er blevet afgørende opnået gennem metabolisme. Dette betyder dog også, at betydningen af lægemiddeltoksicitet og bivirkninger gennem transporter hæmning også øges. Generelt øges betydningen af membrantransport betydeligt, hvilket fremgår af oprettelsen af det internationale transportkonsortium (ITC) for at koordinere interaktionstest af lægemiddeltransportører og godkendelse af lægemiddelmyndigheder. ITC's forslag viser et skift — mens den første lita var det materiale, der primært transporterer xenobiotika, har de nyligt tilføjede transportører en mere afbalanceret profil, dvs. flere transportører (Pld. peptid, nukleosidtransportører) med vigtige fysiologiske funktioner (Hillgren 2013 CPT 94:52). Toksicitet og bivirkninger handler ikke kun om homeostase på et fysiologisk substrat, der nedbrydes ved hæmning af transportører, men også om lægemiddelinteraktioner på transportører. Formålet med dette bud er først og fremmest at udvikle reagenser og metoder, der er egnede til toksikologiske anvendelser som følge af graduering af transporter fysiologiske substrater. Samtidig dækker det også i mindre omfang relevante lægemiddelinteraktioner. Det er næste skridt, Solvo skal tage for at bevare sin position som markedsleder. Et væsentligt teknisk aspekt af anvendelsen er artsspecifikhedstesten. Passende transportører af rotter ortologi undersøges, som er almindeligt anvendt i prækliniske undersøgelser. Vi håber, at disse undersøgelser delvist kan forklare den forskellige toksicitet af visse lægemidler i forskellige arter. Et andet vigtigt teknisk aspekt ved anvendelsen er den enkelte transportørs specificitet for endogen substrater. Farmakokinetiske og toksikokinetiske modeller gør det nu muligt at tage hensyn til små detaljer, og disse detaljer mangler ofte i litteraturen. Fokus på organer involveret i udskillelse, lever og nyrer. Her beriges lægemidler på grund af høj influenzatransportøraktivitet, hvilket kan føre til lever- og nyretoksicitet, delvis gennem hæmning af transportører. B)1. Justering og validering af et testsystem baseret på co-kultur af Primer Hepatocytter til endobiotisk transport Forstyrrelse af transportører i leveren forårsager et fald i galdesekretion, cholestasis, hvilket resulterer i langvarig leverskade. En af de mest almindelige årsager til hepatotoksicitet som lægemiddel bivirkning er cholestasis på grund af funktionsfejl i transportører, som krævede tilbagetrækning af tilladelsen til en række lægemidler (Trauner et al., 2008). De mest almindeligt anvendte dyremodeller i prækliniske undersøgelser er ikke følsomme nok til at forudsige hepatotoksicitet på grund af skader på transportører, hvilket fremgår af det store antal molekyler, der er under udvikling i sene kliniske faser på grund af uventet toksicitet fra den videre udvikling (Morgan et al., 2010). Et af formålene med vores udbud er at udvikle komplekse, primære leverin vitro-modeller eller at modtage og validere eksisterende systemer (HepatoPac, Hepatocyte-Kuppfer cellesamkultur), der er egnede til toksikologisk testning. Disse holistiske systemer bør udvikles på en sådan måde, at alle transportører og enzymer, der er specifikke for deres funktion, udtrykkes korrekt og således modelleres efter et system, der ligner fysiologiske forhold. Da en væsentlig del af de toksiske virkninger ikke forekommer umiddelbart, er det vigtigt, at modellen er funktionel i et passende tidsrum, og at den opretholdes under hele testen, og at cellulære funktioner er næsten identiske. I mange publikationer er det blevet beskrevet, at udvikling og progression af leverskader er en flertrinsproces, der normalt starter med en kemisk effekt, efterfulgt af en biologisk respons af parenchima og ikke-paraenchima celler. Kontrolmediatorer, der udsendes af Kupffer-celler, har stor indflydelse på hepatocytternes aktivitet, herunder transportproteiners ekspression og aktivitet. (Tanaka et al. 2006). De enkelte menneskers følsomhed over for stoffernes toksicitet varierer. En af de vigtigste mekanistiske forklaringer på idiosynkratisk toksicitet i kroppen er ofte latente infektioner,
