Mitokondrier og deres frie radikaler spiller en fremtrædende rolle i udviklingen af hjertesvigt (Nat. Pastor Cardiol. 2015, 12, 6-8), er der imidlertid ikke noget lægemiddel, der kan beskytte patienter gennem mitochondrium. En masse videnskabeligt arbejde understreger mitochondriums rolle i processen med celledød forårsaget af oxidativ stress i det kardiovaskulære system (PubMed ca. 1500 publikationer), og de mest prestigefyldte tidsskrifter overvejer også mitochondriums rolle i udviklingen af hjertesvigt og udvidelsen (Nat Med). 2016, 22, 175-82;Natur2016, 529, 216-20). Deltagere i forslaget med 50 publikationer (heraf 38). Q1) på ovennævnte område, hvoraf de fleste blev foretaget i samarbejde mellem grupper. På den anden side den alvorlige negative virkning af mitochondrium skader i velkendte sepsis/septisk chok, såsom mitokondrie "skade-associerede molekylære mønstre" (DAPM(s)), som bidrager væsentligt til døden. Der er dog ingen god beskyttelse mod ovennævnte processer. Foreløbige resultater viser, at hæmning af mitokondriel permeabilitetsovergang (MPT) cyclofilin D hos uddøde dyr i betydelig grad beskytter mod dødelighed og hæmmer mange inflammationsrelaterede processer. Således kan udviklingen af små molekyler, der hæmmer disse processer, være en effektiv måde at beskytte mod septisk chok. Indirekte viser hæmningen af PARP-1-enzymet og vores tidligere arbejde med mitokondriel beskyttelse dette gennem ændring af signaltransmissionsprocesser (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767-75; Det er Free Radic. Det er Biol. Med.2010, 49, 1978-88. PARP-1/2, de molekyler, der aktiverer mitochondriumfusion og MPT-hæmmere, udvikles i dette udbud. De har en beskyttende virkning på vores foreløbige resultater, hvilket tyder på, at vores forpligtelser vil blive opfyldt med succes. Fra kemisk syntese (herunder analytiske, strukturtestmetoder), rekombinant proteinproduktion, in vitro-assays, cellekulturmodelsystemer til gennemførelse af mRNA-profilsekvensering. Vi sigter mod at påvise de biologiske/mitokondriske virkninger af vores nye forbindelser gennem "Pathway"-analyse og dyreforsøg. For de mest potente forbindelser anvendes dokumentation fra dyr også til at vise potentielle terapeutiske indsatsområder. Det tværfaglige team omfattede organiske kemikere, analytikere, biokemikere — med betydelig lægemiddeludviklingserfaring — holdet involveret i produktionen af rekombinante proteiner, holdet, der beskæftiger sig med den genetiske baggrund af sygdomme og forskere fra den kardiologiske klinik med stor erfaring med dyreforsøg. Denne brede videnskabelige baggrund sikrer, at de opgaver, der udføres, udføres på det højest mulige niveau. På den anden side undersøger vi også mutationerne af vores målmål i de sygdomme, vi studerer (inflammatoriske og hjerte-kar-sygdomme) for at demonstrere betydningen af ovennævnte målmolekyler i udviklingen af sygdomme fra den menneskelige side. I tæt samarbejde med ovennævnte forskergrupper inden for rammerne af dette projekt vil der blive oprettet en tværfaglig strategisk workshop, som med succes kan indgå i de kommende års nationale og internationale applikationer, og som kan blive det afgørende centrum for det ungarske videnskabelige liv. Forskere fra Institute of Chemistry of PTE TTK, Institute of Organic and Pharmaceutical Chemistry of ÁOK og Institut for Kemi ved universitetet i Pannonia ønsker grundlæggende at basere vellykket biokemi-medicinsk forskning med to tilgange. A) Vi er klar over den højeffektive syntese af kendte familier af forbindelser ved "blanding' konventionelle og moderne homogene metoder til analytisk kemi. B) Vi planlægger syntesen af nye målforbindelser ved hjælp af højeffektive, overgangsmetal katalyserede syntetiske processer, der har været utilgængelige ved hjælp af de eksisterende metoder. A1) Nogle polycykliske forbindelser endnu ikke testet, men allerede tilgængelige (pyrrolo(3,4-b)benzo(1,5)thiazepin, pirrolo(3,4-b)quinolin, benzimidazo(2,1-b)pyrrolo(3,4-e)(1,3(thiazin, pirrolo)3,4-b(pyridin, pyrrolo[3',4':3,4]pyrido[1,2-a]quinazolinskeleter) og syntese af nye palladium katalyserede homogene reaktioner. A2) Yderligere selektiv modifikation af 4-carboxamidobenzidazolderivater udføres, og der udvikles nye metoder til direkte udvikling af amido-gruppen. Indførelsen af flow kemiske metoder (f.eks. katalytisk hydrogenering, krydsforbindelsesreaktioner) ville være nyttigt i syntesen af denne familie af forbindelser. A3) Vi implementerer integrationen af nye funktionelle grupper (fluor, difluormethyl, trifluormethyl) i de aromatiske ringe ved hjælp af homogen katalyse. A4) Hybrider (konjugater) af forbindelser med kendt virkning (f.eks. mexiletin), der dannes med nitroxider, fremstilles ved hjælp af ovennævnte koblingsmetoder. A5) Klokker på palladium katalyserede reaktioner
