Vitale sporstoffer (f.eks. Zn,Cu) spiller en væsentlig rolle i fysiologiske processer, men afbrydelsen af deres homeostase er årsagen til/konsekvensen af mange moderne folkesygdomme (f.eks. Alzheimers sygdom). Forståelse af transportprocesserne i vitale metalioner og deres regulering kan ikke kun bidrage til at udvikle mere effektive chelateringsmetoder, men også til at påvirke visse processer på transskriptionsniveau. Platinholdige forbindelser, der har været brugt til at helbrede kræft siden 1980'erne, er en effektiv modgift for mange kræfttyper. Men de alvorlige bivirkninger, der ofte ledsager deres anvendelse og fænomenet resistens kræver en dybere forståelse af de årsager, der førte til deres udvikling og udviklingen af nye forbindelser. I løbet af de sidste to årtier er anticancereffekten af flere transiente metaller (Pt,Ru,Cu) og p-fieldelement (Ga,As) blevet beskrevet, men deres anvendelse som lægemidler (undtagen As) hæmmes af en række faktorer. Derfor er forståelse af deres virkemåde og biotransformationsprocesser afgørende for den videre lægemiddeludvikling. Bioakkumulering af giftige metalioner (f.eks. Cd,Hg) udgør en betydelig sundheds- og miljørisiko, og enkel, men selektiv påvisning af små mængder i biologiske prøver og miljøprøver er et stort problem. Formålet med vores udbud er at udforske nye muligheder (i) i udviklingen af farmaceutiske kandidatmetalkomplekser og -komplekser, i efterforskning og levering af biospeciation (ii) i behandlingen af sygdomme, der er forbundet med forstyrrelse af metalion homoostase og (iii) i selektiv påvisning af metalioner i biologiske/miljømæssige prøver ved at nærme sig ovennævnte tre tilsyneladende forskellige grupper af metalioner/metalforbindelser. På den ene side er forskningsprojektets nyhed den komplekse tilgang til interaktionen mellem lægemiddelkandidater små molekyler med biologiske systemer. Detaljeret analyse af strukturelle/termodynamiske/kinetiske parametre og biologisk aktivitet hjælper med at forstå virkningsmekanismen, de farmakokinetiske egenskaber, udviklingen af bivirkninger samt en mere effektiv rationel lægemiddeludvikling. På den anden side kan de innovative løsninger, der skal anvendes (f.eks. målrettet og tidsbestemt levering af farmakoner, remobilisering af metalioner bundet i Alzheimers plaques, udvikling af multiregulerede kunstige nukleaseenzymer), afsløre nye muligheder for lægemiddelmærkede forbindelser; i udviklingen af metalkomplekser og komplekser. Inden for rammerne af denne indkaldelse planlægger deltagerne at udvikle en tværfaglig workshop gennem koordinerede aktiviteter i grupper med forskellige videnprofiler, men som arbejder på nært beslægtede områder inden for applikationsområdet. Målet er at identificere og styrke synergier, der opstår som følge af arbejdets tværfaglige karakter. De to hovedemner og undertemaer i forslaget er: A. Udvikling af medicinske forbindelser indeholdende metalion 1. Udvikling og afprøvning af metalkomplekser, der forventes at have anti-cancer effekt 2. Udvikling af komplekse regulering katalytiske forbindelser, der sandsynligvis vil have terapeutiske virkninger 3. Bedre levering af lægemiddelmærkede molekyler B. Undersøgelser af homøostase af metalioner og dens væltende 1. Nye måder at behandle Alzheimers sygdom 2. Metal ion homoostase transportprocesser og metal ion detektion Mere detaljeret ekstremitet af forskningsretninger kan specificeres nedenfor: A. udvikling af medicinske forbindelser indeholdende metalion A/1. Udvikling og afprøvning af metalkomplekser med anti-cancer effekt Den mere generelle og komplekse karakterisering af farmakoner, deres kemiske egenskaber og deres interaktion med relevante endogene ligander, transport og cellulære proteiner, DNA, synes afgørende for en mere effektiv lægemiddeludvikling. At afsløre forholdet mellem termodynamiske/kinetiske parametre og biologisk aktivitet, som vi ønsker at definere, hjælper med at forstå virkningsmekanismen, de farmakokinetiske egenskaber og udviklingen af bivirkninger samt den mere effektive rationaliserede lægemiddeludvikling. Til analyse af intracellulær akkumulering og lokalisering af farmakokinetik planlægges fluorescerende metalforbindelser syntetiseret (se nedenfor). (B/2). Vi forsøger at reducere bivirkninger og øge selektiviteten ved at øge effektiviteten af måladministrationen ved hjælp af forskellige "prodrug"-strategier (se nedenfor). A/3). Biologiske virkninger er planlagt for både kræft hos mennesker og normale cellelinjer. De forbindelser, der skal testes, omfatter (organisk metal) forbindelser af overgangsmetalioner (f.eks. Ru, Pt, Rh) og nogle (Ga,As) p-feltelementer. Blandt de potentielle ligander prioriterer vi molekyler med antitumorvirkning (thiosemicarbazons, quinoolinoler, forbindelser af naturlig oprindelse). A/2 Udvikling af potentielt helbredende katalytiske forbindelser, der opererer efter princippet om kompleks regulering