A) De mest almindelige folkesundhedsproblemer i dag er neurodegenerative sygdomme, inflammatoriske gastrointestinale og hjerte-kar-sygdomme, den underliggende pato-mekanisme er ikke ligefrem kendt. Den terapeutiske palet er ufuldstændig, de tilgængelige lægemidler er ofte kun egnede til at lindre symptomerne på sygdomme. En bedre forståelse af de mekanismer, der ligger til grund for patologiske processer, er afgørende for udvikling og korrekt anvendelse af terapeutiske løsninger. Derfor undersøger vores projekt mekanismerne i processer, der involverer celleskader under forskellige forhold og betydningen og gradueringspotentialet af tryptophan-metabolismen i neurodegenerative, inflammatoriske og kardiologiske processer. Vores projekt fokuserer på kinureninsystemet med en tværfaglig tilgang, og derfor kan den translationelle værdi af de opnåede resultater, muligheden for at anvende det i senere medicin være enestående. B) Den pato-mekanisme af neurodegenerative processer kan variere i form af forskellige sygdomme, men nogle aspekter af patologiske processer overlapper. Formålet med vores undersøgelser er at identificere de mekanismer i grundlæggende processer, der kan danne grundlag for neurodegeneration som et generelt fænomen. Nærmere oplysninger om degenerative processer i forbindelse med pato-mekanisme af motoneuron sygdomme er planlagt til at blive undersøgt ved spontane, aldersafhængige motoneuron skader, genetisk modificerede mus stammer og akut læsion dyr model. Vi vil studere motoneuron og axon degeneration af forskellige stammer med protein- og genekspressionsanalyser, der indikerer morfologiske og cellulære ændringer, som senere vil blive suppleret med humane perifere nerveprøver. I inducerede modeller kortlægges mekanismerne for signalisering af neuroner og ikke-neurale celler (hovedsagelig Microglias) og inddragelsen af neuromuskulære synapser. Microglys er involveret i at kontrollere balancen mellem neurodegeneration og neuroregenerering ved at modulere inflammatoriske processer, som kan overvåges ved isolering af mikrogliapopulationer og deres cytoskelets fysiologiske indflydelse. Vi vil karakterisere virkningen af visse inflammatoriske og inhibitorer på reorganiseringen af cytoskeleton, regulering af inflammation-forbundne gener, analysere de berørte intracellulære signalveje. I centralnervesystemet ønsker vi også at undersøge de degenerative forandringer forårsaget af kroniske kramper, en proces, der kan modelleres i mus. Efter en enkelt administration af et stof opstår kroniske kramper, hvilket resulterer i hypocampus degeneration måneder senere, med ændringer i ekspressionsniveauerne af visse glutamatreceptorunderenheder. Der foretages en morfologisk og neurokemisk undersøgelse af neurodegenerationens dannelse og forløb, navnlig med hensyn til det glutamaterge system. Ændringer i ekspressionen af TRPV1-receptoren og glucosylceramidsynthase, som er involveret i capsaicins selektive neurotoksicitet, vil blive undersøgt ved hjælp af de seneste molekylære biologiske procedurer. Desuden vil inddragelsen af membranlipidflåder og deres gangliosidekomponenter blive undersøgt i ekspressionen af receptorer involveret i neurodegeneration og nociception. Induktion af chaperonproteiner er en vigtig ny terapeutisk mulighed for proteinfoldende lidelser påvirket af pato-mekanisme af neurodegenerative sygdomme. I vores undersøgelser, vi søger chaperone inducerende forbindelser og undersøge deres inducerende virkninger. Vi optimerer deres struktur og planlægger derefter deres syntese, in vitro-screening og testning i blodhjernebarrieremodellen, to udvalgte forbindelser vil blive testet i Alzheimers model. Vi vil også undersøge det epigenetiske aspekt af Huntingtons udskriftsregulering. Rollen af posttranslation modifikation af histone proteiner og reorganisering af nukleosomer i sygdommen undersøges. I forskellige dyremodeller identificerer vi histonemetyleringsmodifikationer, bestemmer de berørte genomregioner, ændringer. Tryptophan metabolisme producerer et stort antal forbindelser, hvis rolle har været forbundet med mange sygdomme. Således kinureninvejen er kilden til molekyler, der er et potentielt lægemiddeludviklingsmål, blandt hvilke fokus i vores forskning er quinurensyre (KYNA) som en glutamatergisk modulator. Dette kræver på den ene side udvikling af analoge forbindelser og effektive indgiftsmetoder og en detaljeret præklinisk undersøgelse af disse metoder og på den anden side detaljeret viden om metabolisme og gradueringsmuligheder. 1. Forberedende og analytisk kemiforskning af tidligere producerede KYNA-analoger har vist sig at være neurobeskyttende og immunmodulerende, men disse forbindelser kan betragtes som prodrugs. I syntesen af nyere analoger planlægger vi at indarbejde molekylefragmenter, der selv viser potentiel farmakologisk aktivitet. Sigtet