A) Målsætninger: Den strategiske workshop, der blev oprettet af SZTE's, DE's og SzBK's "ekspertise"-arbejdsgrupper (i tæt samarbejde med SE's fremragende forskere) har til formål at undersøge, hvordan intercellulær kommunikation af de celler, der skaber grænsefladerne, deltager i de hyppigste immunologiske og inflammatoriske sygdomme i menneskers hud og tarmkanalen. Introduktion Den vigtigste opgave for menneskelige krop grænseflader (barrierer) er at etablere den første linje af forsvar mod miljømæssige stimuli. Det vigtigste mål for dette projekt er den 2 mest omfattende barriere, hud og tarmkanal testning. Emnets begrundelse og nødvendighed fremgår af, at barrierefejl i disse organer er forbundet med den højeste hyppighed af sygdomme hos mennesker såsom acne vulgaris, psoriasis, atopisk dermatitis, cøliaki, Crohns sygdom og colitis ulcerosa, kombineret med inflammatorisk tarmsygdom (IBD). Selv om der er gjort en betydelig, men kun delvis indsats for at afdække patomekanismer, er det klart, at behandlingen af disse patologier langt fra er blevet løst — så sygdomme påvirker livskvaliteten for hundreder af millioner af mennesker verden over. Der er sket et betydeligt paradigmeskift i, hvordan barrierer fungerer i de seneste år; argumentet om, at barrierer kun udfører passive fysisk-kemiske isolationsfunktioner, er blevet afvist. Der er nu flere og flere tegn på, at barriere er et komplekst, dynamisk variabelt "aktivt" funktionssystem, hvis hovedkomponenter er koordinerede immunologiske og (mikro)biologiske mekanismer (ud over fysisk beskyttelse), der reagerer på, men beskytter mod, de skadelige virkninger af miljøfarer (stressorer). Den immunologiske barriere opretholdes af det eget immunsystem i hud og tarm, som indeholder celle- og humorelle komponenter af medfødt og erhvervet immunitet. Den mikrobiologiske barriere, som for nylig er blevet centrum for opmærksomhed, er skabt som et samspil mellem den enorme mikrobiota, der findes på grænsefladerne, og de barriereceller, der forstærker hinandens påvirkninger, konstant "lærer og danner' hinanden. Takket være den seneste (herunder egen) forskning har det også vist sig, at et flerdimensionelt intercellulært kommunikationsnetværk af barriereceller og mikrobiotakomponenter er hjørnestenen i barrierefunktionernes fysiologiske/homøostatiske funktion. I teorien kan kommunikation finde sted på 3 måder: ved direkte fysisk kontakt mellem celler og forskellige (ii) humoristiske mediatorers sendefunktion og iii) særlige elementer (ekstracellulære vesikler, f.eks. exosomer). Det fælles træk ved ovennævnte sygdomme er en variabel grad, ofte kronisk inflammation; dysregulering af den komplekse immunrespons på stressorer; barrierefejl og de kumulative konsekvenser af disse. Det er imidlertid ikke klart, hvilke af disse uadskillelige mekanismer der er årsagerne og konsekvenserne. Tidligere førte immunhomeostase rollovers (f.eks. autoimmun aktivering) og unormal intensivering af inflammation (såsom "fysiologisk clearance") til udvikling af sygdomme (såkaldte in-out teorier). Nylige forsøgsdata tyder imidlertid på, at den primære barrierefejl (f.eks. gennem mutationer) kan fungere som en "trigger". Ifølge denne opfattelse forstyrrer defekten homøostase af den ovenfor beskrevne barriere, som på den ene side ikke kan forhindre virkningerne af stressorer og på den anden side tillader invasion af visse komponenter i den symbiotiske mikrobiota (såkaldt udenfor-i-teori). På baggrund af ovenstående har workshoppen til hensigt at gennemføre F & U-programmet for molekylær medicin i overensstemmelse med følgende arbejdshypoteser: Efter vores mening skyldes den patologiske ændring af komplekse barrierefunktioner i ovennævnte immunologiske og inflammatoriske sygdomme tabet af den homøostatiske funktion af intercellulær kommunikation, hvilket udløser en kæde af patologiske reaktioner, der fører til defekten af barrieren og udviklingen af sygdommen. B) Formålet med programmet er at anvende en tværfaglig, systembaseret, multi-level forsøgsmatrix langs de opgaver (F) og arbejdsfaser (M), der er fastlagt af workshoppen. F1. Undersøgelse af in vitro-cellesystemer Det vigtigste mål med F1 som rygraden i projektet er at kortlægge slaglegemets reaktioner på forskellige stressorer og intercellulær kommunikation "mønstre" af barrierecellerne på individuelt celleniveau under fysiologiske og patologiske forhold. F1/M1. Udvikling af cellekulturer og samkulturer I første halvdel af M1 (som supplement til cellekulturer, der rutinemæssigt anvendes af arbejdsgrupper) optimeres de menneskelige cellesystemer og producerer følgende (primære kulturer, cellelinjer, genetisk modificerede cellesystemer): —Specifikke humane cellekulturer o Primerceller: epitelceller (f.eks. keratinocytter) mesenchimalceller (f.eks. fibroblaster, glatte muskelceller) MIR
