А) Мембранните транспортери са основни определящи фактори за ADME, фармакокинетичните и токсикологичните свойства на лекарствените продукти. Мембранният транспорт (ADE) и метаболизмът (ME) са двата основни клона на спецификите на ADME на лекарствата. Въпреки това, тъй като делът на молекулите от клас I по BCS и BDDCS клас I намалява за молекулите, които са в процес на разработка, докато делът на молекулите от клас II-IV и BDDCS клас II-VI по BCS се увеличава (Benet 2011 AAPS J 13:519), значението на метаболизма намалява леко, докато мембранният транспорт се увеличава, тъй като елиминирането на молекулите от клас I и BDDCS клас I по BCS е постигнато решително чрез метаболизма. Това обаче също така означава, че значението на лекарствената токсичност и нежеланите реакции чрез инхибиране на транспортерите също се увеличава. Като цяло значението на транспортирането на диафрагми се увеличава значително, както се вижда от създаването на Международния консорциум на превозвачите (ITC) за координиране на изпитването за взаимодействие между превозвачите на лекарства и разрешаването на фармацевтичните органи. Предложенията на ITC показват промяна — докато първата лита е материалът, който основно транспортира ксенобиотици, наскоро добавените транспортьори имат по-балансиран профил, т.е. няколко телепорта (Pld. пептид, нуклеозидни транспортьори) с важни физиологични функции (Hillgren 2013 CPT 94:52). Токсичността и нежеланите реакции са не само за хомеостазата върху физиологичен субстрат, който се разлага чрез инхибиране на транспортьорите, но и за лекарствени взаимодействия с транспортьори. Целта на този търг е преди всичко да се разработят реактиви и методи, подходящи за токсикологични приложения, произтичащи от модулацията на физиологични субстрати на транспортьора. В същото време тя обхваща в по-малка степен и съответните лекарствени взаимодействия. Това е следващата стъпка, която Солво трябва да предприеме, за да запази позицията си на лидер на пазара. Важен технически аспект на заявлението е изпитването за специфичност на видовете. Изследват се подходящи транспортьори на ортологията на плъховете, които обикновено се използват в предклинични проучвания. Надяваме се, че тези изследвания могат частично да обяснят различната токсичност на някои лекарствени продукти при различни видове. Друг важен технически аспект на приложението е спецификата на всеки транспортер за ендогенни субстрати. Фармакокинетичното и токсикокинетично моделиране сега позволява да се вземат предвид малки детайли и тези подробности често липсват в литературата. Фокусиране върху органи, участващи в екскрецията, черния дроб и бъбреците. Тук, поради високата активност на транспортирането на грип, лекарствата се обогатяват, което може да доведе до чернодробна и бъбречна токсичност, отчасти чрез инхибиране на транспортьорите. Б)1 Коригиране и валидиране на система за изпитване, базирана на кокултурата на Primer Hepatocytes за ендобиотичен транспорт Прекъсването на транспортерите в черния дроб води до намаляване на жлъчната секреция, холестазата, което води до дългосрочно увреждане на черния дроб. Една от най-честите причини за хепатотоксичност като лекарствена нежелана реакция е холестазата, дължаща се на неизправността на превозвачите, което изисква отнемане на разрешението за редица лекарствени продукти (Trauner et al., 2008 г.). Най-често използваните животински модели в предклиничните проучвания не са достатъчно чувствителни, за да се предвиди хепатотоксичност поради увреждане на транспортьорите, както се вижда от големия брой молекули, които се развиват в късни клинични фази поради неочаквана токсичност от по-нататъшно развитие (Morgan et al, 2010 г.). Една от целите на нашата оферта е да разработим сложни, първични чернодробни in vitro модели или да получим и валидираме съществуващи системи (HepatoPac, Hepatocyte-Kuppfer клетъчна кокултура), които са подходящи за токсикологични тестове. Тези холистични системи следва да бъдат разработени по такъв начин, че всички превозвачи и ензими, специфични за тяхната функция, да бъдат правилно изразени и по този начин да бъдат моделирани в система, подобна на физиологичните условия. Тъй като значителна част от токсичните ефекти не се проявяват незабавно, важно е моделът да функционира за подходящ период от време и да се поддържа по време на изпитването, както и клетъчните функции да са почти идентични. В много публикации е описано, че развитието и прогресирането на чернодробното увреждане е многоетапен процес, обикновено започващ с химичен ефект, последван от биологичен отговор на паренчима и непаранхима клетки. Контролните медиатори, излъчвани от клетките на Kupffer, оказват значително влияние върху активността на хепатоцитите, включително експресията и активността на транспортните протеини. (Tanaka et al. 2006). Чувствителността на отделните хора към токсичността на лекарствата се различава. Едно от най-важните механистични обяснения на идиосинкратичната токсичност в организма е често латентни инфекции,
