Изминаха 20 години, тъй като никое ново активно вещество не е обогатило гамата от лекарства против Алцхаймер и наличните понастоящем, главно инхибитори на ацетилхолинестеразата (AChE) са само симптоматични, а също и временни, поради техния механизъм на действие, който има за цел да инхибира мишената, самата тя е осъдена да изчезне с неврони, засегнати от невродегенерация. Досега нито една от целите за активните съставки, които са били клинично тествани, не е показала истинска ефикасност за спиране на заболяването. Обясненията включват трудностите при избора на пациенти, чието състояние не би било твърде напреднало, за да могат да се възползват от възможно лечебно лечение, трудностите при наличието на съответни предклинични животински модели и многофакторния произход на заболяването, изискващо многоцелеви подход. Понастоящем последните се разглеждат по-отблизо и повечето клинични изпитвания понастоящем съчетават, с оценените нови молекули, донепезил, най-използваният от продаваните инхибитори на ACHE. Самият CERMN следва многоцелеви подход, но с плейотропни принципи, специално предназначени да бъдат насочени към няколко цели и да се възползват от синергията на ефектите, без недостатъците на възможните лекарствени комбинации и придържането към лечението. В този контекст избрахме да се насочим както към 5-HT4 рецептора, за да упражним невропротективен ефект, така и от друга страна, ACHE, чието инхибиране изглежда винаги уместно, ако е свързано с ефект, който също запазва предвидения ензим. Активирането на 5-HT4 рецептора всъщност позволява, освен отделянето на ацетилхолин (ACh), да активира алфа секретаза и да насърчи неамилоидогенното разцепване на APP прекурсора на пептид-амилоида (-A) към невротрофния протеин sAPP. Инхибирането на каталитичното място на ACHE запазва освободения ACH. Ако този ефект се допълва от взаимодействие с анионното периферно място (PAS) на ензима, последният вече не трябва да се агрегира с олигомери -A, намаляващи тяхната невротоксичност. Наскоро успяхме, в сътрудничество с Института по функционална геномика в Монпелие, да свържем тези различни дейности в рамките на семейство плейотропни съединения, чийто лидер, Donécopride, изглежда способен да има както траен симптоматичен ефект, така и лечебен ефект при болестта на Алцхаймер (AD). Всъщност, додкоприйд е селективен агонист (Ki = 8,5 nM) и частичен (48,3 %) от 5- HT4 рецептора, който насърчава in vitro и in vivo освобождаването на sAPP. Той също така е конкурентен инхибитор от смесен тип ACHE (IC50 = 16 nM), селективен към бутирилхолинестеразата (IC50 = 3530 nM), който придвижва пропидиев йодид от периферното място на последния (24 %) и следователно може да предотврати зависимата от AChE амилоидна агрегация. Тези свойства, изразени чрез коприда, водят до in vivo при мишки с NMRI в доза от 0,3 mg/kg както прокогнитивни ефекти, измерени в теста за разпознаване на нови обекти (NOR), така и антиамнезии, установени при теста за спонтанно редуване чрез обръщане на мнетичните нарушения, предизвикани от скополамин. Този фармакологичен профил ни накара да искаме да проверим възможната терапевтична стойност на додекоприд в два животински модела на РТ: 5XFAD трансгенен модел на мишка, при който бе активен референтният 5-HT4 агонист RS67333, референтен 5-HT4 агонист, и модел на мишки, които се оказват недостатъчни чрез интрацеребровентрикуларно (ICV) инжектиране на олигомери -A, при което е доказано, че донепезилът е ефективен [...]