A) Membranetransportörer är väsentliga bestämningsfaktorer för ADME, farmakokinetiska och toxikologiska egenskaper hos läkemedel. Membrantransport (ADE) och metabolism (ME) är de två huvudsakliga grenarna av ADME:s särdrag. Eftersom andelen BCS-molekyler i klass I och BDDCS klass I minskar för molekyler som för närvarande är under utveckling, medan andelen BCS-molekyler av klass II-IV och BDDCS klass II-VI ökar (Benet 2011 AAPS J 13:519), minskar betydelsen av metabolism något medan membrantransporten ökar, eftersom elimineringen av BCS-molekyler klass I och BDDCS klass I på ett avgörande sätt har uppnåtts genom metabolism. Detta innebär dock också att betydelsen av läkemedelstoxicitet och biverkningar genom transportörhämning också ökar. I allmänhet ökar betydelsen av membrantransporter betydligt, vilket framgår av inrättandet av det internationella transportkonsortiet (ITC) för att samordna interaktionstestning och godkännande för läkemedelsmyndigheter för läkemedelstransportörer. ITC:s förslag visar på en förändring – medan den första lita var det material som främst transporterar xenobiotika, har de nyligen tillagda transportörerna en mer balanserad profil, dvs. flera transportörer (Pld. peptide, nukleosidtransportörer) med viktiga fysiologiska funktioner (Hillgren 2013 CPT 94:52). Toxicitet och biverkningar handlar inte bara om homeostas på ett fysiologiskt substrat som bryts ned genom hämning av transportörer, utan också om läkemedelsinteraktioner på transportörer. Syftet med detta anbudsförfarande är främst att utveckla reagenser och metoder som lämpar sig för toxikologiska tillämpningar till följd av modulering av transportörers fysiologiska substrat. Samtidigt omfattar det också, i mindre utsträckning, relevanta läkemedelsinteraktioner. Detta är nästa steg Solvo måste ta för att behålla sin position som marknadsledare. En viktig teknisk aspekt av ansökan är artspecifikitetstestet. Lämpliga transportörer av råtta ellertologi studeras, vilka vanligen används i prekliniska studier. Vi hoppas att dessa studier delvis kan förklara vissa läkemedels olika toxicitet hos olika arter. En annan viktig teknisk aspekt av applikationen är specificiteten hos varje transportör för endogena substrat. Farmakokinetisk och toxikokinetisk modellering gör det nu möjligt att ta hänsyn till små detaljer, och dessa detaljer saknas ofta i litteraturen. Fokusera på organ som är involverade i utsöndring, lever och njurar. Här, på grund av hög influensatransportöraktivitet, är läkemedel berikade, vilket kan leda till lever- och njurtoxicitet, delvis genom hämning av transportörer. B)1. Justering och validering av ett testsystem baserat på samkulturen av Primer Hepatocytes för endobiotisk transport Störning av transportörer i levern orsakar en minskning av gallutsöndringen, kolestas, vilket resulterar i långsiktiga leverskador. En av de vanligaste orsakerna till levertoxicitet som läkemedelsbiverkning är kolestas på grund av funktionsfel hos transportörer, vilket krävde återkallande av godkännandet för ett antal läkemedel (Trauner m.fl., 2008). De vanligaste djurmodellerna i prekliniska studier är inte tillräckligt känsliga för att förutsäga hepatotoxicitet på grund av skador på transportörer, vilket framgår av det stora antalet molekyler som utvecklas i sena kliniska faser på grund av oväntad toxicitet från vidareutveckling (Morgan m.fl., 2010). Ett av målen med vårt anbud är att utveckla komplexa, primära lever in vitro-modeller, eller att ta emot och validera befintliga system (HepatoPac, Hepatocyte-Kuppfer cell co-culture) som är lämpliga för toxikologisk testning. Dessa holistiska system bör utvecklas på ett sådant sätt att alla transportörer och enzymer som är specifika för deras funktion uttrycks på ett korrekt sätt och därmed modelleras på ett system som liknar fysiologiska förhållanden. Eftersom en betydande del av de toxiska effekterna inte uppstår omedelbart är det viktigt att modellen är funktionell under en lämplig tidsperiod och att den bibehålls under hela testet och att cellfunktionerna är nästan identiska. I många publikationer har det beskrivits att utvecklingen och utvecklingen av leverskador är en process i flera steg, som vanligtvis börjar med en kemisk effekt, följt av ett biologiskt svar från parenchima och icke-paraenchimaceller. Kontrollmedlare som sänds ut av Kupfferceller har stor inverkan på hepatocyternas aktivitet, inklusive transportproteinernas uttryck och aktivitet. (Tanaka m.fl. 2006). Känsligheten hos enskilda personer för toxicitet av droger skiljer sig åt. En av de viktigaste mekanistiska förklaringarna av idiosynkratisk toxicitet i kroppen är ofta latenta infektioner,
