Mitokondrier och deras fria radikaler spelar en framträdande roll i utvecklingen av hjärtsvikt (Nat. Rev. Cardiol. 2015, 12, 6–8), men det finns inget läkemedel som kan skydda patienter genom mitokondriium. En hel del vetenskapligt arbete betonar mitokondriets roll i celldödsprocessen orsakad av oxidativ stress i hjärt-kärlsystemet (PubMed ca 1500 publikationer), och de mest prestigefyllda tidskrifterna beaktar också mitokondriets roll i utvecklingen av hjärtsvikt och utvidgning (Nat Med). 2016, 22, 175–82;Natur2016, 529, 216–20). Deltagare i förslaget med 50 publikationer (varav 38. Q1) inom ovannämnda område, varav de flesta gjordes i samarbete mellan grupper. Å andra sidan, den allvarliga negativa effekten av mitokondriära skador vid välkända sepsis/septisk chock, såsom mitokondriella ”skada-associerade molekylära mönster” (DAPM(er)), som avsevärt bidrar till döden. Det finns dock inget bra skydd mot ovanstående processer. Preliminära resultat visar att hämning av mitokondriell permeabilitetsövergång (MPT) cyklofilin D hos utrotningshotade djur avsevärt skyddar mot dödlighet och hämmar många inflammationsrelaterade processer. Således kan utvecklingen av små molekyler som hämmar dessa processer vara ett effektivt sätt att skydda mot septisk chock. Indirekt visar hämningen av PARP-1-enzymet och vårt tidigare arbete med mitokondriellt skydd detta genom modifiering av signalöverföringsprocesser (J. Biol. Chem.2005, 280, 35767–75; Det är Free Radic. Det är Biol. Med.2010, 49, 1978–88. PARP-1/2, de molekyler som aktiverar mitokondriumfusion och MPT-hämmare utvecklas i nuvarande anbud. Dessa har en skyddande effekt på våra preliminära resultat, vilket tyder på att våra åtaganden kommer att slutföras framgångsrikt. Från kemisk syntes (inklusive analys-, strukturtestmetoder), rekombinant proteinproduktion, in vitro-tester, cellodlingsmodellsystem för att slutföra mRNA-profilsekvensering. Vi strävar efter att upptäcka biologiska/mitokondriella effekter av våra nya föreningar genom ”Pathway”-analys och djurförsök. För de mest potenta föreningarna används också djurdata för att visa potentiella terapeutiska verkningsområden. Det tvärvetenskapliga teamet inkluderade organiska kemister, analytiker, biokemister – med betydande erfarenhet av läkemedelsutveckling – det team som var involverat i produktionen av rekombinanta proteiner, teamet som hanterar sjukdomars genetiska bakgrund och forskare från kardiologiska kliniken med stor erfarenhet av djurförsök. Denna breda vetenskapliga bakgrund säkerställer att de uppgifter som utförs utförs på högsta möjliga nivå. Å andra sidan undersöker vi även mutationerna i våra målmål i de sjukdomar vi studerar (inflammatoriska och kardiovaskulära sjukdomar) för att visa hur viktiga ovanstående målmolekyler är för utvecklingen av sjukdomar från den mänskliga sidan. I nära samarbete med ovannämnda forskargrupper inom ramen för detta projekt kommer en tvärvetenskaplig strategisk workshop att inrättas, som framgångsrikt kan ingå i de nationella och internationella tillämpningarna under de kommande åren och kan bli det avgörande centrumet för det ungerska vetenskapliga livet. Forskare från Institute of Chemistry of PTE TTK, Institutet för organisk och farmaceutisk kemi i ÁOK och Institutet för kemi vid universitetet i Pannonia i princip vill basera framgångsrik biokemi-medicinsk forskning med två metoder. A) Vi inser den högeffektiva syntesen av kända familjer av föreningar genom att ”blanda” konventionella och moderna homogena metoder för analytisk kemi. B) Vi planerar syntesen av nya målföreningar med hjälp av högeffektiva, övergångsmetallkatalyserade syntetiska processer som har varit otillgängliga med hjälp av befintliga metoder. A1) Vissa polycykliska föreningar som ännu inte testats men som redan finns tillgängliga (pyrrolo(3,4-b)benso(1,5)tiazepin, pirrolo(3,4-b) kinolin, benzimidazo(2,1-b)pyrrolo(3,4-e)(1,3(tiazin, pirrolo)3,4-b(pyridin, pyrrolo[3’,4’:3,4]pyrido[1,2-a]kinazolinskelett) och syntes med nya palladiumkatalyserade homogena reaktioner. A2) Ytterligare selektiv modifiering av 4-karboxamidobenzidazolderivat utförs och nya metoder utvecklas för direkt utveckling av amidogruppen. Införandet av flödeskemiska metoder (t.ex. katalytisk hydrogenering, korsanslutningsreaktioner) skulle vara till hjälp vid syntesen av denna grupp av föreningar. A3) Vi genomför integreringen av nya funktionella grupper (fluor, difluormetyl, trifluormetyl) i de aromatiska ringarna genom homogen katalys. A4) Hybrider (konjugat) av föreningar med känd effekt (t.ex. mexiletin) som bildas med nitroxider framställs med ovannämnda omkopplingsmetoder. A5) Kläder på palladiumkatalyserade reaktioner
