Vitala spårämnen (t.ex. Zn,Cu) spelar en viktig roll i fysiologiska processer, men störningen av deras homeostas är orsaken till/följden av många moderna folksjukdomar (t.ex. Alzheimers sjukdom). Att förstå transportprocesserna för vitala metalljoner och deras reglering kan inte bara bidra till att utveckla effektivare kelateringsmetoder, utan också till att påverka vissa processer på transkriptionsnivå. Platinainnehållande föreningar som har använts för att bota cancer sedan 1980-talet är ett effektivt motgift mot många cancertyper. Men de allvarliga biverkningar som ofta åtföljer deras användning och fenomenet resistens kräver en djupare förståelse för de orsaker som ledde till deras utveckling och utvecklingen av nya föreningar. Under de senaste två årtiondena har anticancereffekten av flera övergående metaller (Pt,Ru,Cu) och p-fältelement (Ga,As) beskrivits, men deras användning som läkemedel (utom As) hämmas av ett antal faktorer. Därför är förståelse av deras verkningssätt och biotransformationsprocesser avgörande för vidare läkemedelsutveckling. Bioackumulering av giftiga metalljoner (t.ex. Cd, Hg) utgör en betydande hälso- och miljörisk. En enkel men selektiv upptäckt av små mängder i biologiska prover och miljöprover är ett stort problem. Syftet med vårt anbudsförfarande är att utforska nya möjligheter i) att utveckla läkemedelskandidater av metallkomplex och -komplex, att utforska och leverera biospeciation (ii) vid behandling av sjukdomar i samband med störningar av metalljon homoostas och (iii) att selektivt upptäcka metalljoner i biologiska/miljöprover, genom att närma sig ovanstående tre till synes distinkta grupper av metalljoner/metallföreningar. Å ena sidan är forskningsprojektets nyhet det komplexa förhållningssättet till interaktionen mellan läkemedelskandidaten små molekyler och biologiska system. Detaljerad analys av strukturella/termodynamiska/kinetiska parametrar och biologisk aktivitet bidrar till att förstå verkningsmekanismen, de farmakokinetiska egenskaperna, utvecklingen av biverkningar samt effektivare rationell läkemedelsutveckling. Å andra sidan skulle de innovativa lösningar som ska användas (t.ex. riktad och tidsbestämd leverans av farmakokoner, återmobilisering av metalljoner bundna i Alzheimers plack, utveckling av multireglerade artificiella nukleasenzymer) kunna avslöja nya möjligheter för läkemedelsmärkta föreningar. i utvecklingen av metallkomplex och komplex. Inom ramen för denna utlysning planerar deltagarna att utveckla en tvärvetenskaplig workshop genom samordnade aktiviteter i grupper med olika kunskapsprofiler men som arbetar inom närliggande områden inom området för ansökan. Syftet är att identifiera och stärka synergier som uppstår till följd av arbetets tvärvetenskapliga karaktär. Förslagets två huvudämnen och delteman är följande: A. Utveckling av medicinska föreningar som innehåller metalljon 1. Utveckling och testning av metallkomplex som förväntas ha anticancereffekt 2. Utveckling av komplexa reglerade katalytiska föreningar som sannolikt har terapeutiska effekter 3. Bättre leverans av läkemedelsmärkta molekyler B. Studier om homeostas av metalljoner och dess vältning 1. Nya sätt att behandla Alzheimers sjukdom 2. Metalljon homoostas transportprocesser och metalljondetektering Mer detaljerad extremitet av forskningsriktningarna kan specificeras nedan: A. Utveckling av medicinska föreningar som innehåller metalljon A/1. Utveckling och testning av metallkomplex med anticancereffekt Den mer allmänna och komplexa karakteriseringen av farmakokoner, deras kemiska egenskaper och deras interaktion med relevanta endogena ligander, transport och cellproteiner, DNA, verkar avgörande för effektivare läkemedelsutveckling. Att avslöja förhållandet mellan termodynamiska/kinetiska parametrar och biologisk aktivitet som vi vill definiera bidrar till att förstå verkningsmekanismen, de farmakokinetiska egenskaperna och utvecklingen av biverkningar, samt den effektivare rationaliserade läkemedelsutvecklingen. För analys av intracellulär ackumulering och lokalisering av farmakokinetik planeras syntes av fluorescerande metallföreningar (se nedan). (B/2). Vi försöker minska biverkningarna och öka selektiviteten genom att öka måladministreringens effektivitet genom att använda olika ”prodrug”-strategier (se nedan). A/3). Biologiska effekter planeras för både cancer och normala cellinjer. De föreningar som ska testas omfattar (organiska metaller) föreningar av övergångsmetalljoner (t.ex. Ru, Pt,Rh) och vissa (Ga,As) p-fältelement. Bland de potentiella liganderna prioriterar vi molekyler med antitumöreffekt (tiosemikarbazoner, quinoolinoler, föreningar av naturligt ursprung). A/2 Utveckling av potentiellt botande katalytiska föreningar som verkar enligt principen om komplex reglering