A) De vanligaste folkhälsoproblemen i dag är neurodegenerativa sjukdomar, inflammatoriska gastrointestinala och hjärt-kärlsjukdomar, den underliggande pato-mekanismen är inte exakt känd. Den terapeutiska paletten är ofullständig, de tillgängliga läkemedlen är ofta endast lämpliga för att lindra symtomen på sjukdomar. En bättre förståelse av de mekanismer som ligger till grund för de patologiska processerna är avgörande för utveckling och korrekt tillämpning av terapeutiska lösningar. Därför undersöker vårt projekt mekanismerna för processer som involverar cellskador under olika förhållanden och rollen och moduleringspotentialen hos tryptofanmetabolismen i neurodegenerativa, inflammatoriska och kardiologiska processer. Vårt projekt fokuserar på kinureninsystemet med ett tvärvetenskapligt förhållningssätt, därför kan det överbryggande värdet av de erhållna resultaten, möjligheten att tillämpa det i senare medicin vara enastående. B) pato-mekanismen hos neurodegenerativa processer kan variera i fråga om olika sjukdomar, men vissa aspekter av patologiska processer överlappar varandra. Syftet med våra studier är att identifiera mekanismerna för grundläggande processer som kan ligga till grund för neurodegeneration som ett allmänt fenomen. Detaljer om degenerativa processer relaterade till pato-mekanism av motoneuronsjukdomar planeras att undersökas genom spontana, åldersberoende motoneuronskador, genetiskt modifierade musstammar och akut lesion djurmodell. Vi kommer att studera motoneuron och axondegeneration av olika stammar med protein- och genuttrycksanalyser som indikerar morfologiska och cellulära förändringar, som senare kompletteras med humana perifera nervprover. I inducerade modeller kartläggs mekanismerna för signalisering av neuroner och icke-neurala celler (främst Microglias) och medverkan av neuromuskulära synapser. Microglys är involverade i att kontrollera balansen mellan neurodegeneration och neuroregenerering genom modulering av inflammatoriska processer, som kan övervakas genom isolering av mikrogliapopulationer och fysiologisk påverkan av deras cytoskeleton. Vi kommer att karakterisera effekten av vissa inflammatoriska och hämmare på omorganisationen av cytoskeleton, regleringen av inflammationsbundna gener, analysera de drabbade intracellulära signalvägarna. I centrala nervsystemet vill vi också undersöka de degenerativa förändringar som orsakas av kroniska kramper, en process som kan modelleras i möss. Efter en enstaka administrering av en substans uppstår kroniska kramper, vilket resulterar i hypocampusdegeneration månader senare, med förändringar i uttrycksnivåerna för vissa glutamatreceptorsubenheter. En morfologisk och neurokemisk undersökning av neurodegenerationens bildning och förlopp utförs, särskilt med avseende på det glutamaterga systemet. Förändringar i uttrycket för TRPV1-receptorn och glukosylceramidsyntasen, som är involverade i kapsaicins selektiva neurotoxicitet, kommer att undersökas genom de senaste molekylära biologiska förfarandena. Dessutom kommer inblandningen av membranlipidflottar och deras gangliosidkomponenter att studeras i uttrycket av receptorer som är involverade i neurodegeneration och nociception. Induktion av chaperonproteiner är ett viktigt nytt terapeutiskt alternativ för proteinfällbara sjukdomar som påverkas av pato-mekanism av neurodegenerativa sjukdomar. I våra studier letar vi efter förarsoninducerande föreningar och undersöker deras inducerande effekter. Vi optimerar deras struktur och planerar sedan deras syntes, in vitro-screening och testning i blod-hjärnbarriärmodellen, två utvalda föreningar kommer att testas i Alzheimers modell. Vi kommer också att undersöka den epigenetiska aspekten av Huntingtons transkriptala reglering. Rollen av posttranslation modifiering av histonproteiner och omorganisation av nukleosomer i sjukdomen studeras. I olika djurmodeller identifierar vi histonmetyleringsmodifieringar, bestämmer de berörda genomregionerna, förändringar. Tryptofanmetabolism producerar ett stort antal föreningar, vars roll har associerats med många sjukdomar. Således är kinureninvägen källan till molekyler som är ett potentiellt läkemedelsutvecklingsmål, bland vilka fokus för vår forskning är kinurensyra (KYNA) som en glutamaterg modulator. Detta kräver å ena sidan utveckling av analoga föreningar och effektiva administreringsmetoder och en detaljerad preklinisk studie av dessa metoder och, å andra sidan, detaljerad kunskap om metabolism och moduleringsmöjligheter. 1. Förberedande och analytisk kemiforskning av tidigare producerade KYNA-analoger har visat sig vara neuroskyddande och immunmodulerande, men dessa föreningar kan betraktas som prodrugs. I syntesen av nyare analoger planerar vi att införliva molekylfragment som själva visar potentiell farmakologisk aktivitet. Sikten