A) Mål: Den strategiska workshop som inrättats av ”excellens” arbetsgrupperna inom SZTE, DE och SzBK (i nära samarbete med SE:s utmärkta forskare) syftar till att undersöka hur intercellulär kommunikation av de celler som skapar gränssnitten deltar i de vanligaste immunologiska och inflammatoriska sjukdomarna i den mänskliga huden och tarmkanalen. Inledning Huvuduppgiften för människans kroppsgränssnitt (barriärer) är att upprätta den första försvarslinjen mot miljöstimuli. Huvudsyftet med detta projekt är de två mest omfattande barriär-, hud- och tarmtesterna. Ämnets berättigande och nödvändighet visas av det faktum att barriärdefekter i dessa organ är förknippade med den högsta frekvensen av mänskliga sjukdomar såsom akne vulgaris, psoriasis, atopisk dermatit, celiaki, Crohns sjukdom och ulcerös kolit, kombinerat med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Även om betydande, men fortfarande endast partiella, ansträngningar har gjorts för att avslöja pato-mekanismer, är det uppenbart att behandlingen av dessa patologier är långt ifrån löst – så sjukdomar påverkar livskvaliteten för hundratals miljoner människor över hela världen. Det har skett ett betydande paradigmskifte när det gäller hur hindren fungerar under de senaste åren. argumentet att barriärer endast utför passiva fysikalisk-kemiska isoleringsfunktioner har avfärdats. Det finns nu allt fler belägg för att barriär är ett komplext, dynamiskt variabelt, ”aktivt” funktionellt system, vars huvudkomponenter är samordnade immunologiska och (mikro)biologiska mekanismer (utöver fysiskt skydd) som reagerar på, men skyddar mot, de skadliga effekterna av miljöfaror (stressorer). Den immunologiska barriären upprätthålls av det egna immunsystemet i huden och tarmen, som innehåller cellulära och humorala komponenter av medfödd och förvärvad immunitet. Den mikrobiologiska barriären, som nyligen har blivit centrum för uppmärksamhet, skapas som ett samspel mellan den enorma mikrobiota som finns på gränssnitten och barriärcellerna som förstärker varandras influenser, ständigt ”lära och forma” varandra. Tack vare ny forskning (inklusive egen forskning) har det också framkommit att ett multidimensionellt intercellulärt kommunikationsnät av barriärceller och mikrobiotakomponenter är hörnstenen i barriärfunktionernas fysiologiska/homeostatiska funktion. I teorin kan kommunikation ske på tre sätt: användning av direkt fysisk kontakt med celler och budbärarfunktionen hos olika (ii) humorala medlare och iii) partiulära element (extracellulära vesikler, t.ex. exosom). Det gemensamma draget hos ovanstående sjukdomar är en varierande grad, ofta kronisk inflammation; dysreglering av det komplexa immunsvaret på stressorer; barriärdefekt. och de kumulativa konsekvenserna av dessa. Det är dock oklart vilka av dessa oskiljaktiga mekanismer som är orsakerna och konsekvenserna. Tidigare har immunhomeostasisrullningar (t.ex. autoimmun aktivering) och onormal intensifiering av inflammation (såsom fysiologisk clearance) lett till utveckling av sjukdomar (så kallade in-out-teorier). Färska experimentella data tyder dock på att den primära defekten hos barriären (t.ex. genom mutationer) kan fungera som en ”trigger”. Enligt denna uppfattning stör defekten den ovan beskrivna barriärens homeostas, som å ena sidan inte kan förhindra effekterna av stressorer och å andra sidan tillåter invasion av vissa komponenter i den symbiotiska mikrobiotan (så kallad outside-in-teori). Mot bakgrund av ovanstående avser workshoppen att genomföra forsknings- och utvecklingsprogrammet för molekylärmedicin enligt följande arbetshypotes: Enligt vår mening beror den patologiska förändringen av komplexa barriärfunktioner i ovannämnda immunologiska och inflammatoriska sjukdomar på förlusten av den homeostatiska funktionen hos intercellulär kommunikation, vilket utlöser en kedja av patologiska reaktioner, vilket leder till barriärens defekt och sjukdomens utveckling. B) Syftet med programmet är att tillämpa en tvärvetenskaplig, systembaserad, experimentell matris på flera nivåer längs de uppgifter (F) och arbetsstadier (M) som fastställts av workshopen. F1. Undersökning av in vitro-cellsystem Huvudsyftet med F1 som ryggrad i projektet är att kartlägga provkroppens svar på olika stressorer och intercellulära kommunikationsmönster för barriärcellerna på individuell cellnivå under fysiologiska och patologiska förhållanden. F1/M1. Utveckling av cellkulturer och samkulturer I första hälften av M1 (som kompletterar cellkulturer som rutinmässigt används av arbetsgrupper) optimeras de mänskliga cellsystemen och producerar följande (primära kulturer, cellinjer, genetiskt modifierade cellsystem): —Specifika humana cellkulturer o Primer-celler: epitelceller (t.ex. keratinocyter). mesenchimala celler (t.ex. fibroblaster, glatta muskelceller). MIR
