Det har varit 20 år sedan ingen ny aktiv substans har berikat utbudet av anti- Alzheimers läkemedel och de som för närvarande finns, främst acetylkolinesterashämmare (AChE) har bara varit symptomatiska och även tillfälliga, på grund av deras verkningsmekanism som syftar till att hämma ett mål, själv dömd att försvinna med neuroner som påverkas av neurodegeneration. Inget av målen för de aktiva substanser som har testats kliniskt har hittills visat verklig effekt för att stoppa sjukdomen. Förklaringarna omfattade svårigheten att välja ut patienter vars tillstånd inte skulle vara för avancerat för att de skulle kunna dra nytta av eventuell botande behandling, svårigheten att ha relevanta prekliniska djurmodeller och sjukdomens multifaktoriella ursprung som kräver en flermålsstrategi. Den senare övervägs för närvarande närmare, och de flesta kliniska prövningar kombinerar nu, med de nya molekylerna som utvärderats, donépézil, den mest använda av saluförda ACHE-hämmare. CERMN följer själv en flermålsstrategi, men med pleiotropa principer som är särskilt utformade för att rikta in sig på flera mål och dra nytta av synergieffekter av effekter, utan nackdelarna med eventuella läkemedelskombinationer och anslutning till behandling. I detta sammanhang valde vi att rikta både 5-HT4-receptorn för att utöva en neuroskyddande effekt och, å andra sidan, ACHE, vars hämning verkar alltid relevant om den är förknippad med en effekt som också bevarar det avsedda enzymet. Aktiveringen av 5-HT4-receptorn gör det i själva verket möjligt att, förutom frisättning av acetylkolin (ACh), aktivera alfasekrettas och främja den icke-amyloidogena klyvningen av APP-prekursorn till peptiden -amyloid (-A) till det neurotrofa proteinet sAPP. Hämning av ACHE katalytiskt ställe bevarar frigjord ACH. Om denna effekt kompletteras med interaktion med enzymets anjoniska perifera plats (PAS) bör det senare inte längre aggregeras med oligomerer -A vilket minskar deras neurotoxicitet. Vi har nyligen, i samarbete med Institute of Functional Genomics i Montpellier, lyckats förena dessa olika aktiviteter inom en familj av pleiotropa föreningar vars ledare, donécopride, verkar kunna ha både en varaktig symtomatisk effekt och en botande effekt vid Alzheimers sjukdom (AD). Dokoprid är en selektiv agonist (Ki = 8,5 nM) och partiell (48,3 %) av 5-HT4-receptorn, vilket främjar frisättning av sAPP in vitro och in vivo. Det är också en kompetitiv ACHE-hämmare av blandad typ (IC50 = 16 nM), selektiv till butyrylkolinesteras (IC50 = 3530 nM), som flyttar propidiumjodiden från den senares perifera plats (24 %) och kan därför förhindra AChE-beroende amyloidaggregering. Dessa egenskaper uttryckta av didcoprid resulterade i in vivo hos NMRI-möss, vid dosen 0,3 mg/kg, genom både prokognitiva effekter, uppmätta i NOR (New Object Recognition Test), och antiamnesik, fastställd i det spontana alterneringstestet genom återföring av de mnesikstörningar som framkallats av skopolamin. Denna farmakologiska profil har fått oss att vilja verifiera det möjliga terapeutiska värdet av docoprid i två djurmodeller av godkännande för försäljning: en 5XFAD transgen musmodell, där referens 5-HT4 agonist RS67333, en referens 5-HT4-agonist, var aktiv och en modell av möss görs bristfällig genom intracerebroventrikulär (ICV) injektion av oligomerer -A, där donépézil visade sig vara effektiv [...]
