Bröstcancer är fortfarande den näst vanligaste dödsorsaken till cancer hos kvinnor, trots framsteg både när det gäller diagnos och behandling. Sjukdomens mycket heterogena karaktär är ett stort hinder för framgångsrik behandling, vilket leder till utveckling av läkemedelsresistens och, i slutändan, till återfall hos ett betydande antal patienter. Under de senaste åren har allt fler forskningsstudier stött uppfattningen att cancerstamceller (CBC) åtminstone delvis kan bidra till dessa särskilt maligna egenskaper hos sjukdomen. CBCS är en liten cellulär subpopulation av tumören, de har förmågan att självförnya, men också att skilja sig från andra cancerceller, medan de uppvisar särskild resistens mot konventionella cancerbehandlingar. På grund av dessa egenskaper anses CBC vara involverad i tumörtillväxt och metastas och är ansvarig för återfall av sjukdomen efter behandling. Därför, bröst CBCs är idealiska kandidater för utveckling av nya, riktade terapier, som, i kombination med konventionella behandlingsregimer, kan vara effektivare vid behandling av sjukdomen. Först krävs dock en fördjupad förståelse av de specifika egenskaperna hos CBC och hur de bidrar till bröstcancer.Epigenetiska mekanismer, såsom DNA-metylering och efteröversättning modifieringar av histoner, kontroll genuttryck och spelar en primär roll i vitala, fysiologiska funktioner i cellen. Ett stort antal studier under det senaste årtiondet har visat att avregleringen av dessa mekanismer bidrar till utvecklingen och utvecklingen av cancer. De verkar spela en särskilt viktig roll i CBC-biologin, där de ansvarar för att reglera sina unika egenskaper, t.ex. självförnyelse. Eftersom epigenetiska modifieringar är potentiellt reversibla, har ansträngningar gjorts under de senaste åren för att hitta nya terapier som kan återställa den normala epigenetiska ”land” i cancerceller, i slutändan strävar efter att återställa det normala uttrycket av gener som är epigenetiskt reglerade. Med tanke på att det finns lite information om de epigenetiska mekanismerna som styr bröstcancer heterogenitet, syftar detta forskningsförslag till att undersöka rollen av histonmetylering i bröstcancer biologi. Fokus för studien är LSD1/KDM1A (lysinspecifikt demetylas 1). Den viktigaste fysiologiska rollen för LSD1 är att reglera multivalensen av embryonala stamceller. En ökning av enzymuttrycksnivåerna är dock ett centralt inslag i onkogenesen, eftersom den förekommer i många olika tumörtyper och är förknippad med dålig prognos och återfall av sjukdomen. Särskilt intressant är att de senaste uppgifterna rör LSD1 och cancerstamcellsbiologi. Eftersom mycket lite är känt om dess roll i bröstcancer, syftar detta förslag särskilt till att studera regleringen av stamegenskaper och dessa cellers volymogenicitet genom LSD1. De slutliga målen är förtydligandet av de molekylära mekanismerna som är inblandade, liksom utvärderingen av enzymet som ett möjligt terapeutiskt mål i bröst-CBCs.För detta ändamål kommer in vitro-experiment att utföras i ett väl karaktäriserat CBC-system och in vivo-experiment med xenografter hos råttor. Samtidigt kommer spjutspetstekniker, såsom CRISPR-Cas9-systemet och nästa generations sekvensering, att användas för att dechiffrera LSD1:s roll i bröstCBCs.
