A) De meest voorkomende volksgezondheidsproblemen van vandaag zijn neurodegeneratieve ziekten, inflammatoire gastro-intestinale en hart- en vaatziekten, het onderliggende patho-mechanisme is niet precies bekend. Het therapeutische palet is onvolledig, de beschikbare geneesmiddelen zijn vaak alleen geschikt voor het verlichten van de symptomen van ziekten. Een beter begrip van de mechanismen die ten grondslag liggen aan pathologische processen is essentieel voor de ontwikkeling en juiste toepassing van therapeutische oplossingen. Dit is de reden waarom ons project onderzoekt de mechanismen van processen waarbij celschade in verschillende omstandigheden en de rol en modulatie potentieel van tryptofaan metabolisme in neurodegeneratieve, inflammatoire en cardiologische processen. Ons project richt zich op het kinureninesysteem met een multidisciplinaire aanpak, daarom kan de vertaalwaarde van de verkregen resultaten, de mogelijkheid om het in latere geneeskunde toe te passen, uitstekend zijn. B) Het patho-mechanisme van neurodegeneratieve processen kan variëren in termen van verschillende ziekten, maar sommige aspecten van pathologische processen overlappen elkaar. Het doel van onze studies is het identificeren van de mechanismen van basisprocessen die de basis kunnen vormen van neurodegeneratie als een algemeen fenomeen. Details van degeneratieve processen in verband met patho-mechanisme van motoneuronziekten zijn gepland om te worden onderzocht door spontane, leeftijdsafhankelijke motoneuronschade, genetisch gemodificeerde muisstammen en acuut laesie diermodel. We bestuderen motoneuron en axon degeneratie van verschillende stammen met eiwit- en genexpressieanalyses die morfologische en cellulaire veranderingen aangeven, die later zullen worden aangevuld met menselijke perifere zenuwmonsters. In geïnduceerde modellen worden de mechanismen van signalisatie van neuronen en niet-neurale cellen (voornamelijk Microglias) en de betrokkenheid van neuromusculaire synapsen in kaart gebracht. Microglys zijn betrokken bij het beheersen van de balans van neurodegeneratie en neuroregeneratie door het moduleren van ontstekingsprocessen, die kunnen worden gecontroleerd door de isolatie van microgliapopulaties en de fysiologische invloed van hun cytoskelet. We zullen het effect van bepaalde ontstekings- en remmers op de reorganisatie van cytoskelet, de regulatie van ontstekingsgebonden genen karakteriseren, de aangetaste intracellulaire signaalroutes analyseren. In het centrale zenuwstelsel willen we ook de degeneratieve veranderingen onderzoeken die worden veroorzaakt door chronische convulsies, een proces dat kan worden gemodelleerd bij muizen. Na één enkele toediening van een stof treden chronische convulsies op, resulterend in hypocampusdegeneratie maanden later, met veranderingen in de expressieniveaus van bepaalde glutamaatreceptorsubeenheden. Een morfologisch en neurochemisch onderzoek van de vorming en het verloop van neurodegeneratie wordt uitgevoerd, met name met betrekking tot het glutamaterge systeem. Veranderingen in de expressie van de TRPV1-receptor en glucosylceramidesynthase, die betrokken zijn bij de selectieve neurotoxiciteit van capsaïcine, zullen worden onderzocht door middel van de nieuwste moleculaire biologische procedures. Daarnaast zal de betrokkenheid van membraanlipidevlotten en hun gangliosidecomponenten worden bestudeerd in de expressie van receptoren die betrokken zijn bij neurodegeneratie en nociceptie. Inductie van chaperon-eiwitten is een belangrijke nieuwe therapeutische optie voor eiwitvouwende aandoeningen die worden beïnvloed door patho-mechanisme van neurodegeneratieve ziekten. In onze studies zoeken we naar chaperone die verbindingen induceert en onderzoeken we hun inducerende effecten. We optimaliseren hun structuur en plannen vervolgens hun synthese, in vitro screening en testen in het bloed-hersenbarrière model, twee geselecteerde verbindingen worden getest in het Alzheimer model. We zullen ook het epigenetische aspect van Huntington’s transcriptal regulatie onderzoeken. De rol van posttranslation modificatie van histone eiwitten en de reorganisatie van nucleosomen in de ziekte wordt bestudeerd. In verschillende diermodellen identificeren we histone methylatie modificaties, bepalen we de betrokken genoomgebieden, veranderingen. Tryptofaan metabolisme produceert een groot aantal verbindingen, waarvan de rol is geassocieerd met vele ziekten. Zo is de kinurenineroute de bron van moleculen die een potentieel doel voor de ontwikkeling van geneesmiddelen zijn, waaronder de focus van ons onderzoek is quinurenic zuur (KYNA) als een glutamaterge modulator. Dit vereist enerzijds de ontwikkeling van analoge verbindingen en effectieve toedieningsmethoden en een gedetailleerde preklinische studie van deze methoden en anderzijds een gedetailleerde kennis van metabolisme en modulatiemogelijkheden. 1. Preparatieve en analytische chemieonderzoeken van eerder geproduceerde KYNA-analogen hebben bewe...
