A) Doelstellingen: De strategische workshop die is opgezet door de „uitstekende” werkgroepen van SZTE, DE en SzBK (in nauwe samenwerking met de excellente onderzoekers van de SE) heeft tot doel na te gaan hoe intercellulaire communicatie van de cellen die de interfaces creëren, deelneemt aan de meest voorkomende immunologische en ontstekingsziekten van de menselijke huid en het darmkanaal. Inleiding De hoofdtaak van de interfaces van het menselijk lichaam (barrières) is het vaststellen van de eerste verdedigingslinie tegen milieustimuli. Het belangrijkste doel van dit project is de 2 meest uitgebreide barrière-, huid- en darmtesten. De rechtvaardiging en noodzaak van het onderwerp blijkt uit het feit dat barrièredefecten van deze organen in verband worden gebracht met de hoogste frequentie van menselijke ziekten zoals acne vulgaris, psoriasis, atopische dermatitis, coeliakie, de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, gecombineerd met inflammatoire darmziekte (IBD). Hoewel er aanzienlijke, maar nog steeds slechts gedeeltelijke inspanningen zijn geleverd om patho-mechanismen te ontdekken, is het duidelijk dat de behandeling van deze pathologieën nog lang niet is opgelost — dus ziekten beïnvloeden de kwaliteit van leven van honderden miljoenen mensen wereldwijd. De afgelopen jaren is er een aanzienlijke paradigmaverschuiving geweest in het functioneren van belemmeringen; het argument dat barrières alleen passieve „fysisch-chemische isolatie”-functies vervullen, is afgewezen. Er is nu steeds meer bewijs dat barrière een complex, dynamisch variabel, „actief” functioneel systeem is, waarvan de belangrijkste componenten gecoördineerde immunologische en (micro)biologische mechanismen zijn (naast fysieke bescherming) die reageren op, maar beschermen tegen, de schadelijke effecten van milieurisico’s (stressoren). De immunologische barrière wordt gehandhaafd door het eigen immuunsysteem van de huid en darmen, dat cellulaire en humorale componenten van aangeboren en verworven immuniteit bevat. De microbiologische barrière, die onlangs het aandachtspunt is geworden, ontstaat als een samenspel tussen de enorme microbiota die aanwezig is op de interfaces en de barrièrecellen die elkaars invloeden versterken, voortdurend „onderwijzen en vormen” elkaar. Dankzij recent (inclusief eigen) onderzoek is ook gebleken dat een multidimensionaal intercellulair communicatienetwerk van barrièrecellen en microbiotacomponenten de hoeksteen is van fysiologische/homeostatische werking van barrièrefuncties. In theorie kan communicatie plaatsvinden op 3 manieren: gebruik van direct fysiek contact van cellen en de messengerfunctie van verschillende (ii) humorale mediators en (iii) partiicular elementen (extracellulaire blaasjes, bv. exosomen). Het gemeenschappelijke kenmerk van de bovengenoemde ziekten is een variabele graad, vaak chronische ontsteking; dysregulatie van de complexe immuunrespons op stressoren; defect aan de barrière; en de cumulatieve gevolgen daarvan. Het is echter niet duidelijk welke van deze onafscheidelijke mechanismen de oorzaken en gevolgen zijn. Eerder leiden immunohomeostase rollovers (bijv. auto-immuunactivering) en abnormale intensivering van ontstekingen (zoals „fysiologische klaring”) tot de ontwikkeling van ziekten (zogenaamde in-out theorieën). Recente experimentele gegevens wijzen er echter op dat het primaire defect van de barrière (bijvoorbeeld door middel van mutaties) kan fungeren als een „trigger”. Volgens deze opvatting verstoort het defect de homeostase van de hierboven beschreven barrière, die enerzijds de effecten van stressoren niet kan voorkomen en anderzijds de invasie van bepaalde componenten van de symbiotische microbiota (de zogenaamde outside-in theorie) mogelijk maakt. In het licht van het bovenstaande is de workshop voornemens het O & amp; D-programma voor moleculaire geneeskunde ten uitvoer te leggen in de volgende werkhypothese: Naar onze mening is de pathologische wijziging van complexe barrièrefuncties in de bovengenoemde immunologische en ontstekingsziekten te wijten aan het verlies van de homeostatische functie van intercellulaire communicatie, waardoor een keten van pathologische reacties ontstaat, wat leidt tot het defect van de barrière en de ontwikkeling van de ziekte. (B) Het doel van het programma is een multidisciplinaire, systeemgebaseerde experimentele matrix op meerdere niveaus toe te passen langs de taken (F) en de werkfasen (M) die door de workshop zijn vastgesteld. F1. Onderzoek van in vitro celsystemen Het belangrijkste doel van F1 als ruggengraat van het project is het in kaart brengen van de reacties van het botslichaam op verschillende stressoren en intercellulaire communicatie „patronen” van de barrièrecellen op individueel celniveau onder fysiologische en pathologische omstandigheden. F1/M1. Ontwikkeling van celculturen en coculturen In de eerste helft van M1 (die celculturen aanvullen die routinematig door werkgroepen worden gebruikt) worden menselijke celsystemen...